目錄

1 研究背景及目的

2 研究方法

2.1 數據來源與參與者

2.1.1 MDD患者：

2.1.2 健康對照組：

2.2 神經影像分析流程

2.2.1 圖像采集與預處理：

2.2.2 網絡構建：

2.2.3 區域結構-功能耦合（SC-FC耦合）分析：

2.2.4 統計分析：

3 研究結果

3.1 總體SC-FC耦合差異

3.2 亞群間的SC-FC耦合差異

3.3 關鍵腦區的SC-FC耦合異常

3.4 SC-FC耦合與臨床癥狀的關系

4 討論與結論

5 批判性思考與展望

5.1 對神經生物學機制的新見解

5.2 亞群差異的啟示

5.3 對臨床實踐的潛在影響

5.4 對未來研究的展望

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簡要總結

該研究通過整合MRI數據，探討青少年重度抑郁障礙（MDD）中的大腦結構-功能連接（SC-FC）耦合改變。發現MDD患者相比健康對照者，在視覺網絡、默認模式網絡和島葉區域的SC-FC耦合增加。亞組分析顯示，有自殺企圖的MDD患者海馬旁回耦合減少，經歷過重大生活事件（major life events）的MDD患者前額葉-邊緣系統耦合增加。這些發現有助于深入理解青少年MDD的神經生物學機制。

摘要

本研究旨在探討青少年重度抑郁障礙（MDD）中大腦結構-功能連接（SC-FC）耦合的改變。通過整合擴散磁共振成像（MRI）和靜息態功能MRI數據，對168名青少年MDD患者和101名健康對照者進行了橫斷面研究。結果顯示，MDD患者在視覺網絡、默認模式網絡和島葉等區域的SC-FC耦合顯著增加。此外，亞組分析進一步揭示了不同臨床特征下MDD患者的SC-FC耦合存在特異性改變，如有自殺企圖的MDD患者海馬旁回耦合減少，而有重大生活事件（major life events）的MDD患者則表現出前額葉-邊緣系統耦合增加。這些發現不僅增進了我們對青少年MDD神經生物學機制的理解，還強調了SC-FC耦合在MDD病理生理過程中的重要作用，為未來的研究和治療提供了新的視角。

1 研究背景及目的

先前研究發現，青少年抑郁癥狀的神經生物學基礎與環境和多模態大腦發育之間的復雜相互作用有關，涉及情緒調節、認知控制和獎勵處理神經回路的異常活動，特別是邊緣系統、默認模式網絡（DMN）和前額頂葉網絡的失調。青少年MDD還表現出大腦形態和微觀結構的改變，如結構MRI顯示表面積減少、海馬和前額葉白質體積減少，以及擴散MRI顯示的鉤束和胼胝體微觀結構改變。最近的研究開始關注青少年MDD中環境風險因素和典型臨床特征與神經基礎的關系。然而，關于青少年MDD中結構連接（SC）和功能連接（FC）耦合是否受損，以及這種受損如何與臨床特征和環境壓力相關，目前尚缺乏深入研究。動物模型和人類MRI研究均表明，大腦結構和功能是相互交織和耦合的，且大腦功能組織的解剖學基礎在于FC和SC之間的對應關系。新興研究表明，精神疾病病理中存在異常的腦結構和功能相互作用。因此，本研究的主要目的是通過整合擴散MRI和靜息態fMRI數據，探討青少年MDD中SC-FC耦合的改變，為不同臨床特征的青少年MDD的神經生物學基礎提供新的見解。

2 研究方法

該論文的研究方法主要包括橫斷面研究設計、SC-FC耦合評估、統計分析（包括整體比較、亞組變異比較和相關性分析）以及使用特定的診斷與評估工具來收集和分析數據。這些方法共同構成了該研究的基礎，旨在探討青少年MDD患者的SC-FC耦合變化及其與臨床特征和環境壓力因素的關系。

2.1 數據來源與參與者

這項研究的參與者包括兩部分：

2.1.1 MDD患者：

年齡范圍：10至18歲。

特征：首次發病且之前未接受過精神藥物治療，現在正在接受首次抗抑郁藥物治療。

招募地點：中國重慶市重慶醫科大學附屬第一醫院的精神科門診。

診斷標準：根據《精神障礙診斷與統計手冊》（第五版）（DSM-5）診斷為青少年重度抑郁障礙（MDD）。

納入標準：根據DSM-5標準和HAMD-17總分高于7分（診斷為MDD）；首次發病；慣用右手。

排除標準：存在或有過嚴重的醫學、神經病學或精神病學疾病史；物質使用障礙（指使用精神活性物質后產生的成癮性精神障礙）、頭部創傷或意識喪失；任何不適合進行MRI掃描的狀況。

2.1.2 健康對照組：

年齡范圍：10至18歲。

招募方式：通過當地媒體廣告從一般人群中招募。

納入標準：HAMD-17總分7分或以下。

排除標準與MDD患者相同。

2.2 神經影像分析流程

2.2.1 圖像采集與預處理：

• 使用3T掃描儀（Siemens Magnetom Skyra）采集T1加權圖像、靜息態功能磁共振成像（fMRI）和彌散張量成像（DTI）數據。

• 使用fMRIPrep和QSIPrep分別對fMRI和DTI數據進行預處理，包括去噪、校正、配準等步驟。

• 對T1加權圖像進行偏置校正、去顱骨、標準化到MNI標準空間。

• 對靜息態fMRI數據進行頭動校正、時間層校正、磁敏感失真校正（susceptibility distortion correction）和配準。

• 對DTI數據進行去噪、B1場校正、渦流校正、DTI-T1加權對齊、模型擬合和基于腦網絡組圖譜（Brainnetome Atlas）的腦區間概率纖維追蹤，最終生成246x246的流線計數矩陣（streamline count matrix）。

2.2.2 網絡構建：

• 對fMRI數據進行進一步的預處理，包括去線性趨勢、帶通濾波、回歸混雜因素等，然后計算功能連接（FC），生成每個參與者的246x246加權鄰接矩陣。

• 對DTI數據進行流線計數歸一化，使用一致性閾值去除潛在的假陽性解剖連接，然后對稱化結構連接（SC）矩陣，得到無向結構連接。

• 將稀疏結構連接矩陣轉換為基于多種通信模型的全加權矩陣，包括集中式和分散式過程、拓撲相似性和空間嵌入。

2.2.3 區域結構-功能耦合（SC-FC耦合）分析：

• 對所有扁平化的結構相關網絡進行主成分分析，生成每個參與者的正交解剖預測因子。

• 使用多線性回歸模型預測區域功能連接特征，定義區域結構和功能特征之間的對應關系為SC-FC耦合。

2.2.4 統計分析：

• 使用R和MATLAB進行統計分析，采用FDR校正。

• 對社會人口學和臨床數據進行差異分析，使用雙側Wilcoxon秩和檢驗、Kruskal-Wallis檢驗和χ2檢驗等。

• 建立線性模型比較青少年MDD患者和健康對照之間的區域SC-FC耦合差異，包括多個協變量以最小化混雜因素。

• 進行亞組分析，比較不同MDD亞組和健康對照之間的SC-FC耦合差異。

• 計算部分Spearman相關系數，評估臨床指標與SC-FC耦合之間的關聯，并進行富集分析。

3 研究結果

本研究主要探討了青少年抑郁癥患者亞群的結構連接（SC）和功能連接（FC）耦合的重構情況。通過對青少年抑郁癥患者和健康對照者的腦成像數據進行深入分析，研究者們揭示了不同亞群間SC-FC耦合的顯著差異。

3.1 總體SC-FC耦合差異

研究發現，與健康對照者相比，青少年抑郁癥患者在全腦范圍內的SC-FC耦合存在顯著的重構現象。這種重構表現為SC和FC之間的耦合關系發生了改變，可能反映了抑郁癥患者大腦結構和功能之間的相互作用發生了異常。

初級感覺皮層、扣帶回皮層和基底神經節表現出相對較高的結構-功能連接（SC-FC）耦合度。而下頂葉（IPL）、顳側區域、楔前葉（PCun）和海馬則表現出相對較低的結構-功能連接耦合度。

與健康對照（HCs）相比，青少年重性抑郁障礙（MDD）患者在后扣帶回皮層和腹側枕顳葉的亞區表現出顯著增高的結構-功能連接耦合度。

組內結構-功能連接耦合度存在差異的區域（未校正P值=.05）。

青少年重性抑郁障礙（MDD）患者的平均結構-功能連接耦合度顯著增加（經錯誤發現率[FDR]校正后P＜.05；共246次測試）的區域已標注。虛線水平線表示-log10(P)＜.05（共48次測試）。箱體的上下邊界分別代表第一四分位數和第三四分位數；水平線代表中位數；須線代表四分位距（IQR）上下邊界的1.5倍；箱體上下方的圓圈代表異常值。DAN代表背側注意網絡；DMN代表默認模式網絡；FPN代表額頂網絡；INS代表島葉；L代表左側；LIM代表邊緣網絡；pSTS代表后上顳溝；R代表右側；SOM代表軀體感覺網絡；SUB代表皮層下網絡；VAN代表腹側注意網絡；VIS代表視覺網絡。

3.2 亞群間的SC-FC耦合差異

進一步分析發現，青少年抑郁癥患者的不同亞群間SC-FC耦合也存在顯著差異。這些亞群是根據患者的自殺傾向、自傷行為、重大生活事件暴露等因素進行劃分的。具體而言：

有自殺傾向的亞群：該亞群患者的SC-FC耦合模式與健康對照者相比存在顯著差異，特別是在與情緒調節、認知控制等相關的腦區。這可能表明自殺傾向與這些腦區的結構和功能連接異常有關。

有自傷行為的亞群：該亞群患者的SC-FC耦合也表現出獨特的模式，特別是在與疼痛處理、獎賞系統等相關的腦區。這些異常可能解釋了自傷行為在青少年抑郁癥患者中的發生機制。

經歷過重大生活事件的亞群：該亞群患者的SC-FC耦合重構可能與應激反應、情緒調節等腦區的結構和功能連接異常有關。這些發現有助于理解重大生活事件對青少年抑郁癥患者大腦結構和功能的影響。

3.3 關鍵腦區的SC-FC耦合異常

研究還揭示了青少年抑郁癥患者中一些關鍵腦區的SC-FC耦合異常。例如，內側前額葉皮質（mPFC）與扣帶回（cingulate gyrus）之間的SC-FC耦合在抑郁癥患者中顯著降低。這些腦區在情緒調節、認知控制等方面發揮著重要作用，其SC-FC耦合的異常可能反映了抑郁癥患者這些功能的受損。

此外，研究還發現了一些其他腦區如海馬旁回（parahippocampal gyrus）的SC-FC耦合異常。這些發現進一步支持了青少年抑郁癥患者大腦結構和功能連接的重構現象，并指出了潛在的治療靶點。

3.4 SC-FC耦合與臨床癥狀的關系

研究還探討了SC-FC耦合與青少年抑郁癥患者臨床癥狀之間的關系。結果發現，一些關鍵腦區的SC-FC耦合異常與患者的抑郁癥狀嚴重程度、自殺傾向等臨床特征密切相關。這些發現為理解青少年抑郁癥的神經生物學機制提供了新的視角，并有助于開發更精確的治療靶點。

結構-功能連接（SC-FC）耦合的變化與漢密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）中的臨床重性抑郁障礙（MDD）癥狀相關（見補充材料1中的表20-21）。采用偏斯皮爾曼相關分析，我們發現與HAMD-17癥狀直接相關性最大的區域是楔束前核嘴側部（r=0.208；P=0.008），而逆相關性最大的區域是額上回（r=-0.223；P=0.005）（圖3A）。對于HAMA癥狀，直接相關性最大的區域是右側中央前回（r=0.208；P=0.008），而逆相關性最大的區域是右側腹側額下回（r=-0.271；P＜0.001）（圖3D）。然而，多重比較校正后，所有區域的相關性均不顯著。基于自旋的富集分析發現，與癥狀有顯著相關性的區域傾向于集中在視覺網絡（VIS）（19.4%；P=0.01）（圖3B和C）和默認模式網絡（DMN）（16.3%；P=0.01）（圖3E和F）。

4 討論與結論

本研究通過深入分析青少年抑郁癥患者及其不同亞群的SC-FC耦合重構情況，揭示了抑郁癥患者大腦結構和功能之間的相互作用異常。這些發現不僅有助于理解青少年抑郁癥的神經生物學基礎，還為開發新的治療手段提供了有力的證據和新的思路。未來研究可以進一步探討這些異常連接模式的具體機制以及潛在的治療靶點，以期為患者提供更好的治療效果和預后。

5 批判性思考與展望

本研究通過對患者亞群的結構連接（SC）和功能連接（FC）耦合的重構進行分析，揭示了抑郁癥患者大腦結構和功能之間的相互作用異常。這些發現不僅支持了先前關于抑郁癥患者大腦連接模式改變的研究，而且提供了更深入的見解，特別是在亞群層面的差異上。

5.1 對神經生物學機制的新見解

討論部分進一步探討了這些異常連接模式可能涉及的神經生物學機制。本研究指出，SC-FC解耦可能是青少年抑郁癥的一個顯著神經生理特征，這可能與海馬體等關鍵腦區的結構和功能異常有關。此外，研究還發現了一些特定腦區（如后扣帶回和右側腹側后扣帶回）在抑郁癥患者中的連接異常，這些發現為理解抑郁癥的神經機制提供了新的線索。

5.2 亞群差異的啟示

論文還強調了患者亞群之間的差異對于理解抑郁癥異質性的重要性。通過對不同亞群的分析，作者們發現了一些特定的連接模式，這些模式可能與患者的臨床癥狀、病程或治療反應有關。這些發現提示我們，未來的研究應該更加關注抑郁癥的異質性，并探索不同亞群之間的治療差異。

5.3 對臨床實踐的潛在影響

通過更深入地了解抑郁癥的神經生物學基礎，可以開發更精確的治療靶點，并為患者提供更個性化的治療方案。這不僅可以提高治療效果，還可以減少不必要的藥物使用和副作用，從而改善患者的生活質量和預后。

5.4 對未來研究的展望

在討論的最后部分，研究者提出了對未來研究的展望。他們建議進一步探索這些異常連接模式的具體機制，以及這些機制如何與抑郁癥的臨床表現和治療反應相關聯。此外，他們還強調了跨學科合作的重要性，以整合來自不同領域的知識和技術，推動對青少年抑郁癥的深入研究。

參考文獻：

Xu M, Li X, Teng T, et al. Reconfiguration of Structural and Functional Connectivity Coupling in Patient Subgroups With Adolescent Depression. JAMA Netw Open. 2024;?7(3):?e241933. doi:10.1001/?jamanetworkopen.?2024.?1933.