谷禾健康

你是否有時會感到心悸、心慌、胸悶、氣短、頭暈、乏力？你是否有時感覺自己的心跳過快或過慢？

如果有上述情況，就要引起重視了，你可能存在心律失常。心律失常是最常見的心臟疾病之一，涉及到心臟的電活動節奏異常。根據發病機制和心電圖特征被可以為不同類型，包括竇性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

長期熬夜，不健康的飲食，吸煙酗酒，壓力大，過度勞累等各種因素都導致心律失常發病率越來越高和越來越年輕化。

與此同時，新冠肺炎的爆發也引起了人們對心律失常的關注。心律失常的治療和預防，對于維持心臟健康和預防并發癥的發生具有重要意義。

已有大量證據表明腸道微生物群及其代謝物對心血管健康具有重大影響，這為心律失常的治療和預防帶來了新的思路。

本文我們討論了腸道微生物及其代謝物如何通過多種機制影響心律失常。目前公認的心律失常機制，包括結構重塑、電生理重塑、神經系統調節異常以及其他與心律失常相關的疾病。

最后介紹了與腸道微生物群相關的潛在的治療策略，包括使用益生菌和益生元、糞便微生物移植和免疫調節劑等。

目錄

1.了解心律失常

-心律失常的癥狀

-心律失常的分類

-發病率及高發人群

-心律失常的風險因素

2.心律失常患者的腸道微生物特征

-房性心律失常患者的腸道微生物

-室性心律失常患者的腸道微生物

-腸道菌群代謝物對心律不齊的影響

3.腸道微生物失調和心律失常的發生

-結構改造

-電生理重塑

-神經系統調節

4.其他疾病與心律失常的關系

-胃腸道疾病易誘發心律失常

-房顫患者易得胃腸道疾病

-與心律失常相關的其他疾病

5.心律失常的治療

-飲食調整:多吃有益的脂質和膳食纖維

-補充益生菌、益生元

-藥物與腸道微生物的相互作用

-糞菌移植

-免疫調節劑

-病因治療和藥物治療

6.總結

以下是谷禾寫過關于心血管疾病系列的文章，點擊可查看：

腸道微生物群：心力衰竭的新治療靶點

微生物組-神經免疫軸：心血管疾病的預防和治療希望

飲食-腸道微生物群對心血管疾病的相互作用

間歇性禁食 & 腸道菌群 & 心血管代謝疾病

腸道微生物群與心血管疾病：機遇與挑戰

最新研究進展 | 腸道微生物群在冠心病中的作用

與心血管疾病相關的腸道菌群代謝產物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心臟電傳導系統異常所引起的心跳不規則、過快或過慢等癥狀的總稱。

正常心律起源于竇房結，頻率60次～100次/分（成人），比較規律。竇房結沖動經正常房室傳導系統順序激動心房和心室，傳導時間恒定（成人0.12～1.21秒）。

然而隨著我國人口老齡化的進展和生活方式的改變，心律失常發病率快速上升，且呈年輕化和不斷增長的趨勢。

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心律失常的癥狀

心律失常的癥狀輕重不一，取決于發病的類型以及持續的時間，以及原發病的嚴重程度。

隨著疾病的發生發展，患者發病早期可有心悸、出汗、乏力、透不過氣等癥狀，此時，若心律恢復正常則無嚴重不適，若進一步發展可導致頭暈、黑朦、暈厥，甚至猝死等。

? 心律失常可能伴隨的癥狀

心律失常伴有明顯的外周血流動力障礙時，還會出現相應器官受損的癥狀:

?腦:視力模糊、頭暈、黑朦、暈厥等;

?胃腸道:腹脹、腹痛、腹瀉等;

?腎:尿頻、尿急、多尿等;

?肺:胸悶、氣促、呼吸困難等。

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心律失常的分類

臨床上根據心律失常的發生部位、機制及頻率不同，可細分為許多種。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

? 根據發病部位區分

按照心律失常發病部位可以分為竇性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具體如下：

?竇性心律失常：包括竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇房傳導阻滯、病態竇房結綜合征；

?房性心律失常：包括房性早搏、房性心動過速、房室折返性心動過速、房室結折返性心動過速、房撲、房顫等；

?交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心動過速、房室傳導阻滯等；

?室性心律失常：包括室性早搏、室性心動過速、室撲、室顫、室內傳導阻滯等；

?束支心律失常：包括左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯、左前分支阻滯、左后分支阻滯等。

注：心房顫動（AF）是較為常見的心律失常。

? 根據發病機制區分

按發生機制可以分為沖動形成異常和沖動傳導異常兩大類：

?沖動形成異常：包括竇性心律失常，比如竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性心律不齊、竇性停搏，還有異位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

?沖動傳導的異常：這種情況其實主要是包括傳導阻滯，比如竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯，另外還有完全性左束支傳導阻滯、完全性右束支傳導阻滯。

? 根據心律快慢區分

臨床上常以心率快慢進行分類，分為快速型與緩慢型失常兩大類。

?常見的緩慢型心律失常(心率<60次/分）包括:竇性心動過緩、竇性停搏、病態窶房結綜合征、竇房傳導阻滯。

?常見的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、竇性心動過速、房性心動過速(心房撲動、心房顫動)、室上性心動過速、室性心動過速(心室撲動、心室顫動)等。▼

發病率及高發人群

心律失常的確切發病率較難統計，根據研究數據顯示，全球范圍內心律失常的發病率大約在2%至4%之間，其中老年人中的患病率可能高達10%左右。

其中竇性心律不齊發病率最高，約占25%-27；竇性心動過速次之，約為20%-22％；竇性心動過緩，約13%-15%；室性早搏，約14%-16%；房顫，約11%-15％；房室傳導阻滯，約5%-7％，其他各種心律失常約為5%-8％。

? 老年人和心血管疾病患者易發生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高發人群。

隨著年齡的增長，心臟功能開始下降，心律失常的患病率也逐漸增加。

同時，存在高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潛在因素，如家族史和遺傳因素，也可能增加個體患上心律失常的風險。

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心律失常的風險因素

?年齡

隨著年齡增長，心臟的功能會逐漸下降，從而增加心律不齊的風險。

?遺傳

某些心律不齊類型可能與家族遺傳有關，如果家族中有人患有心律不齊，那么你也可能面臨較高的風險。

?心臟疾病

一些心臟疾病，如冠心病、心肌病、心臟瓣膜病等，可以增加心律不齊的風險。

?高血壓

長期存在的高血壓會對心臟造成損害，增加心律不齊的發生率。

?代謝紊亂

糖尿病、甲狀腺功能異常等代謝紊亂疾病會對心臟功能產生影響，增加心律不齊的風險。

?藥物濫用

某些藥物（如某些心臟藥物、精神類藥物）濫用會干擾心臟的正常搏動。

?胸部手術

尤其是心臟手術、麻醉過程、心導管檢查、各種心臟介入性治療等可誘發心律失常。

此外，日常生活中也存在著很多誘發心律失常的因素，例如大量飲酒或咖啡、飲濃茶、情緒激動、劇烈運動等均可導致正常人發生快速性心律失常。

02
心律失常患者的腸道微生物特征

健康成年人體內存在數萬億微生物。值得注意的是，腸道微生物被稱為與人類細胞基因組并列的“第二大基因組”。

幾十年來，研究人員一直致力于探索心律失常的病因、機制和治療方法。同時，不斷更新的證據表明，腸道菌群不僅與人體健康和體內平衡維持密切相關，而且與包括心律失常在內的多種疾病的發生和發展密切相關。

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

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房性心律失常患者的腸道微生物

房顫，作為心律失常的一種重要類型。腸道微生物組與房顫的關系已得到初步認識，腸道微生物組及其代謝產物在心房結構重塑和電重塑方面與房顫的發生密切相關。

宏觀基因組學和代謝組學分別作為研究腸道微生物組組成及其代謝物變化的重要研究工具，在探索腸道微生物組與心律失常的關系中發揮著重要作用。

最近，一些研究報告了與健康對照組相比，房顫患者中腸道微生物群變化的特征。

?房顫患者體內有害細菌過度生長

使用宏觀基因組學和代謝組學技術分析了50名健康對照者與50名房顫患者的腸道微生物群及其代謝物的組成。

研究發現，房顫患者的腸道微生物群中基因數量顯著增加，樣本內多樣性（香農指數）也增加，這表明他們的腸道菌群具有更高的豐度和多樣性。

較多的基因和屬種表明房顫患者體內可能存在多種有害細菌過度生長。瘤胃球菌（Ruminococcus）、鏈球菌（Streptococcus）、韋榮氏球菌（Veillonella）和腸球菌（Enterococcus）等屬在房顫患者中更為富集。

瘤胃球菌具有與炎癥性腸病發展相關的促炎特性；鏈球菌在患有高血壓、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被證明是升高的。

來自日本的一項研究表明，與對照組相比，房顫患者的腸桿菌（Enterobacter）減少，而副擬桿菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、鏈球菌（Streptococcus）和另枝菌屬（Alistipes）增加。

?膽汁酸、油酸含量顯著下降

對健康受試者和房顫患者的糞便和血清樣本進行代謝組學分析，其中膽汁酸、油酸、亞油酸和α-亞麻酸的含量顯著降低。

研究表明，油酸、亞油酸和α-亞麻酸具有心臟保護作用，亞油酸和α-亞麻酸可以預防和終止由溶血磷脂酰膽堿或酰基肉堿引起的心律失常。

?丁酸弧菌等有益菌的減少

心房顫動是一種進行性疾病。根據發作持續時間可分為陣發性房顫和持續性房顫。

采用宏基因組學和代謝組學相結合的分析方法來研究房顫持續時間與腸道微生物群之間的關系。

該研究包括20名健康個體、20名持續性房顫患者、12名房顫持續時間小于12個月和8名房顫持續時間大于12個月的患者。

與對照組相比，陣發性房顫組和持續性房顫組瘤胃球菌和鏈球菌等的豐度增加。丁酸弧菌屬隨病程呈下降趨勢，丁酸弧菌屬可產生短鏈脂肪酸并對宿主有有益作用。

糞弧菌屬（Vibrio faecalis?spp.）隨時間呈上升趨勢，糞弧菌可以極大地促進慢性精神分裂癥患者發生冠心病。

心律失常組和對照組之間腸道微生物群的變化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

這些證據表明，有益菌的減少或致病菌的增加以及代謝物的改變可能與心房顫動密切相關，甚至可能在心臟結構重塑中發揮關鍵作用。

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室性心律失常患者的腸道微生物

室性心律失常是臨床最常見的心律失常之一。之前的一項研究發現左心室間隔或后壁厚度是室性心律失常發病率和復雜性增加的重要因素。而胎兒左心室生長可能是室性心律失常的原因之一。

?新生兒腸道微生物多樣性較低影響左心室后壁厚度

研究發現胎兒左心室生長與出生時腸道微生物群的組成有關，其中新生兒左心室后壁的厚度與腸道微生物群多樣性較低有關，以及抗重塑作用相關的細菌（乳桿菌等）的耗竭和與炎癥功能相關的細菌的富集（腸桿菌類等）。

腸道微生物群誘導的促炎特征在胎兒發育過程中促進心室生長，孕婦早期基于微生物群的調節可能會降低室性心律失常的發生率和不良結局。

腸道可以通過促進全身炎癥和感染來影響危重患者。宿主防御機制在應激和粘膜缺氧的情況下分解，導致細菌和毒素的轉移，從而通過內源性和外源性炎癥反應引起心肌損傷。

?嬰兒早期室性心律失常與腸道微生物相關

根據研究，室性快速心律失常與50%至75%的心源性猝死直接相關。最近發現，與健康對照嬰兒相比，在嬰兒猝死綜合癥嬰兒的腸道中發現了更高比例的艱難梭菌、Cl. innocuum和多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）。

多形擬桿菌（B.thetaiotaomicron）似乎介導粘膜-腸道屏障的形成，并通過其對物種特異性蛋白質抗生素表達的影響來幫助抵御病原體入侵。

致病性梭菌會破壞EC緊密連接或引發炎癥反應，這兩者都會損害腸壁的完整性。因此，嬰兒早期室性心律失常可能與異常腸道微生物的建立有關。對于嬰兒的健康和早期發育，創造健康的腸道微生物被認為是至關重要的。

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腸道菌群代謝物對心律不齊的影響

腸道微生物代謝就會產生生物活性代謝物，這些代謝物可以直接或間接影響宿主的生理過程。

腸道微生物群衍生的代謝物可以被宿主腸道吸收，影響腸道免疫細胞，并在宿主循環中檢測到。它們充當信號分子影響重要的代謝途徑。一些代謝物已被證明可以調節心律不齊的促進機制。

腸道微生物群衍生代謝物對心律失常的影響

Gawa?ko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黃素的單加氧酶氧化三甲胺的產物，也是參與房顫發病機制研究最廣泛的微生物代謝產物。

氧化三甲胺過高影響房顫的發生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神經節叢并促進心律失常，可能通過激活核因子-κB p65信號傳導和增加炎癥細胞因子的表達。

此外，在房顫患者的腸道中觀察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生產者的顯著增加。

盡管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可預測房顫患者的血栓栓塞事件，但這種關聯的有效性和重要性需要在更多的房顫人群中進一步評估。

氧化三甲胺促進心律不齊的危險因素

此外，氧化三甲胺可能通過促進各種心律不齊危險因素（例如通過促動脈粥樣硬化作用產生的代謝綜合征和高血壓、腎素-血管緊張素系統調節和主動脈硬化）來增強對房顫的易感性。

在蛋白質組學分析中，與非房顫受試者相比，房顫患者的心耳和血漿樣本中的膽堿（TMAO前體）含量更高。

在對三個前瞻性隊列進行的匯總分析中，血漿和膳食中膽堿的攝入量與后期房顫風險呈正相關。

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚會引起氧化應激導致心律失常

在實驗研究中，硫酸吲哚酚通過引起氧化應激和心肌細胞鈣處理失調，增加肺靜脈和左房心律失常的發生，并減少竇房結起搏器的活性。

在臨床環境中，高濃度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可預測房顫復發風險3.7倍。相反，房顫的導管消融與硫酸吲哚酚血清濃度降低相關，這表明房顫本身可能會增加硫酸吲哚酚的產生。

在動物研究中，硫酸吲哚酚會增加促炎和促纖維化信號分子的表達，并引起氧化應激，從而可能導致房顫。

注：在這些實驗研究中，所使用的硫酸吲哚酚濃度大大超出了其在血漿中的生理范圍，使其在促進房顫中的潛在作用還不確定。

3

脂多糖

脂多糖是一種存在于革蘭氏陰性菌（特別是埃希氏菌屬）外層的內毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子濃度

在犬模型中，給予脂多糖會增加心房促炎細胞因子的濃度，從而增加連接蛋白43的表達并導致連接蛋白偏側化。

脂多糖會下調L型鈣通道（α1C和β2亞基）的表達并縮短有效不應期。異常的鈣處理和連接蛋白調節是誘導房顫的潛在機制。

L-型鈣通道是一種電壓依賴性鈣通道。

脂多糖水平過高增加心血管疾病風險

盡管脂多糖對房顫發病機制的直接影響尚未研究，但脂多糖水平升高的房顫患者似乎有較高的不良心血管事件風險。

脂多糖可能通過加速動脈粥樣硬化間接導致心律不齊，并可能誘發左心室功能障礙和心力衰竭，這兩者都會增加心律不齊的風險。

4

膽汁酸

初級膽汁酸，例如鵝去氧膽酸，通過與氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）結合形成膽汁鹽，并進一步分泌到小腸中。

牛磺酸結合的膽汁酸可以通過心臟鈉鈣交換體刺激誘導膜電位變化并激活心肌細胞中毒蕈堿M2受體/乙酰膽堿調節的鉀電流，這可能促進心房顫動。

鵝去氧膽酸等膽汁酸的水平影響心臟

鵝去氧膽酸已被證明可引起心房心肌細胞凋亡，這可能導致房顫的演變，促進結構重塑，通過法尼素X受體促進心臟損傷和纖維化，并通過NLRP3炎癥小體激活加重炎癥過程。

另一方面，熊去氧膽酸通過穩定細胞膜電位在預防心律失常中發揮作用。膽汁酸還可能通過參與葡萄糖和脂質代謝間接誘導房顫，并通過調節皮質醇和醛固酮水平的11β-羥基類固醇脫氫酶將血壓維持在正常范圍內。

5

短鏈脂肪酸

結腸微生物群發酵葡萄糖和膳食纖維會產生短鏈脂肪酸，主要是乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽。

短鏈脂肪酸是房顫發病的潛在促成因素。短鏈脂肪酸負責促進粘液產生，從而改善腸道屏障功能，并且對于其中一些來說，還可以通過抑制組蛋白脫乙酰酶影響免疫調節。

短鏈脂肪酸水平過低會導致心律不齊風險升高

短鏈脂肪酸水平低會導致代謝物感應G蛋白偶聯受體結合不良，從而損害腸道完整性并促進脂多糖等物質進入血液和組織。

丙酸鹽刺激胰高血糖素樣肽-1和肽YY的釋放，降低肥胖風險并增加腎素釋放，從而改變兩個重要的心律不齊風險因素。

另外，乙酸鹽會導致血脂異常，并通過大腦中副交感神經系統的激活增強胰島素（由胰腺）和生長素釋放肽（由胃粘膜）的分泌，從而促進肥胖。

心律不齊組和對照組之間的腸道微生物代謝

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小結

總之，這些研究表明：與健康人群相比，心律不齊人群經常伴隨著腸道有益細菌的減少、心血管保護性代謝物的減少以及對健康有害的代謝物的增加。

03
腸道微生物失調和心律失常的發生

近年來，越來越多的相關研究證明，腸道微生物紊亂與缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有關。

下面將講述腸道微生物如何利用代謝物、炎癥因子、免疫細胞作為介質，通過神經、血液、直接作用于心肌組織，最終導致心律失常的發生。

腸道微生物群和代謝物引起心律失常的機制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

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結構改造

心肌重塑是指在快速心律失常的進展過程中，心肌原有的電生理和組織學特征發生了一定的變化。心肌重塑的主要表現之一是結構重塑，包括心肌細胞凋亡、心房基質纖維化等。

這主要是由于高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等多種原因，導致心肌細胞內質網、線粒體等細胞器的結構、形態和數量發生變化，導致心肌細胞肥大、凋亡、壞死和心肌間質纖維化。

最后，肌壁不斷增厚，心腔容積不斷擴大，最終促進快速心律失常的發生。

短鏈脂肪酸通過減少炎癥反應保護心血管

免疫炎癥的減少可以通過腸道細菌產生的短鏈脂肪酸減輕心臟肥大、纖維化、血管功能障礙和高血壓。

對免疫細胞的抗炎作用是通過短鏈脂肪酸實現的，例如丙酸可以誘導CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸還通過抑制組蛋白脫乙酰酶或通過GPRs和嗅覺受體發揮心臟保護作用。

丙酸對心臟的保護主要取決于調節性T細胞的作用。

短鏈脂肪酸可以通過減少炎癥反應對心血管的不利影響來預防或延緩心律失常的發生。

其他腸道代謝物通過炎癥途徑對心律失常的影響

腸道微生物產生的其他代謝物也可能通過炎癥途徑引起心律失常。

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎癥小體導致人臍靜脈炎癥和內皮功能障礙。隨著炎癥標志物顯著增加，活化的白細胞被招募來誘導血管炎癥，這表明氧化三甲胺增強動脈粥樣硬化和心血管風險的可能機制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通過氧化應激誘導肺靜脈和房性心律失常。在竇性心律的患者中發現，射頻電流導管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房顫患者血清硫酸吲哚酚水平降低，這表明血清硫酸吲哚酚不僅可能誘發房顫，而且可能受到房顫的影響。

心肌肥厚和心肌纖維化影響心律失常

心肌肥厚和心肌纖維化是心律失常的重要原因。腸道微生物可以產生琥珀酸、乳酸、乙酰輔酶A，并進一步代謝成短鏈脂肪酸。其中一些與心肌肥大和心肌纖維化密切相關。

研究表明，丙酸可以在T細胞的幫助下減輕炎癥反應，減輕小鼠心肌肥厚、纖維化、血管功能障礙和高血壓。

亞油酸和α-亞麻酸抑制活性氧的產生并下調p38 MAPK途徑β生長因子的激活和轉化、發揮保護作用。它在心房纖維化中發揮調節作用，影響房顫的進展。

總之，有充分的證據表明，腸道微生物及其代謝物可以通過多種方式影響心肌肥大和纖維化，這很可能是心律失常發生的基礎。

心肌細胞凋亡

鵝去氧膽酸已被證明可引起心房心肌細胞凋亡，這可能有助于結構重塑。鵝去氧膽酸與左心房低電壓區呈正相關，可能促進心房肌細胞凋亡。

此外，丁酸通過抑制增殖和凋亡來促進血管平滑肌細胞的生長。氧化三甲胺通過琥珀酸脫氫酶復合物B亞基上調誘導活性氧促進血管內皮細胞凋亡，這可能有助于動脈粥樣硬化病變的進展。

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電生理重塑

心臟的功能就像機械泵一樣，確保向全身和肺部持續供應血液。因此，人類心臟每天會進行100,000 次成功且協調的收縮。

由于心臟收縮受到嚴格的電調節，失衡會導致心律失常。這些收縮是由稱為動作電位的電信號控制的。腸道微生物失衡引起的心肌重塑還反映在電生理重塑（心肌細胞膜表面離子通道的改變）。

通過鈉離子通道影響心肌電活動

眾所周知，鈉通道是產生動作電位的關鍵通道，由此產生的細胞內和細胞外鈉離子濃度的變化對心臟動作電位的產生很重要。

腸道微生物參與膽汁酸的代謝，膽汁酸誘導的心律失常發生的可能機制是與細胞膜和細胞膜離子通道或轉運蛋白的相互作用。

研究發現牛磺膽酸通過刺激心肌中的鈉鈣交換誘導膜電位變化，導致內向電流密度增加和靜息膜電位去極化，進而影響心肌電活動。

然而，也發現熊去氧膽酸在誘導心律失常方面無效，熊去氧膽酸偶聯保護富含膽固醇的質膜免受疏水性膽汁酸的毒性作用，從而保護細胞免受心律失常的影響。

注：房顫患者的血清熊去氧膽酸偶聯物水平明顯較低，非熊去氧膽酸水平較高。

這表明，較高水平的毒性（致心律失常）和較低水平的保護性膽汁酸創造了一個心律失常閾值較低的環境，因此可能導致心律失常。

鉀離子通道與持續性房顫相關

鉀離子通道代表心臟中最多樣化的離子通道，其中心臟乙酰膽堿激活的內向整流鉀電流（IKACh）通道的激活是副交感神經系統對心臟功能的生理控制的重要組成部分。

目前，越來越多的研究證實，激活的內向整流鉀電流被認為是持續性房顫中的背景內向整流器，因此有助于縮短動作電位持續時間并穩定高頻電轉子的形成，從而導致持續性房顫。

鈣離子通過多種機制影響心律失常

Ca2+是一種普遍存在的第二信使，調節多種生物過程，包括激素產生、肌肉收縮、突觸傳遞、增殖和死亡。越來越多的證據表明房顫和其他心臟疾病，與Ca2+相關。

因此，對心臟鈣通道的任何影響都可能導致心律失常。在一項實驗研究中，硫酸吲哚酚通過引起心肌細胞的氧化應激和鈣處理失調，增加了肺靜脈性心律失常和左心房心律失常的發生，并降低了竇房結起搏器的活性。

脂多糖還可以上調NLRP3系統，這除了引起結構重塑外，還可以導致心房動作電位的重新進入，促進收縮和舒張期間自發肌漿網Ca2+釋放頻率的增加，這可能導致去極化后延遲并觸發異位活動，從而影響心肌電活動。

這些機制為鈣調節促進心律失常提供了證據。

▼

神經系統調節

人們對腸腦軸自下而上的信號傳導知之甚少。然而，心腦軸的自上而下信號傳導已被廣泛研究。通過自主神經系統和迷走神經系統，神經系統可以控制心率。

心律失常可能是由于中樞神經系統限制副交感神經張力同時提高交感神經張力的能力而引起的。

注：神經系統調節心臟的機制非常復雜。植入的神經節叢中可能有數百到數千個自主神經元。

自主神經系統

心律失常的形成和維持在很大程度上取決于自主神經系統。

大腦和脊髓中的神經元以及連接心臟的神經組成了外源性心臟自主神經系統。在心臟本身以及沿著胸腔的大靜脈中，自主神經元和神經構成了內在心臟自主神經系統的大部分。

?通過心臟自主神經系統調節房顫和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通過激活?p65 核因子-κB 信號傳導和增加炎癥細胞因子的表達來激活心房自主神經叢并促進心律失常。

已經證明，房顫或室性心律失常的病理生理學是由心臟自主神經系統調節的。有證據表明，在發生室性心律失常之前，左心交感神經就已過度活躍，而左星狀神經節的激活可大大增加室性心律失常發生的可能性。

研究結果表明，與對照組相比，靜脈注射和局部氧化三甲胺治療顯著增強了左星狀神經節功能和活性，從而提高了心臟交感神經張力，并惡化了缺血引起的室性心律失常。

同時，氧化三甲胺可顯著促進促炎標志物的表達，如IL-1、IL-6、TNF-α，這可能進一步導致交感神經過度活躍并影響室性心律失常的發展。

迷走神經系統

調節心律受到迷走神經的負面影響。迷走神經放電增強鉀通道電流，減少動作電位持續時間并穩定折疊轉子。

?腸道微生物及其代謝物通過迷走神經影響心律

微生物群可以通過腸道內分泌細胞直接或間接觸發迷走神經傳入纖維。迷走神經傳入纖維通過中樞自主神經網絡刺激中樞神經系統。迷走神經傳入纖維可以通過炎癥反射觸發傳出纖維。

根據物質的不同，微生物群產生的不同代謝物可能以不同的方式激活迷走神經傳入纖維。例如，油酸，一種長脂肪酸，通過膽囊收縮素介導的機制作用于迷走神經傳入纖維；而丁酸，一種短脂肪酸，直接影響傳入末梢。

04
其他疾病與心律失常的關系

Part 1
胃腸道疾病易誘發房顫

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胃腸道炎癥性疾病

√較高的C反應蛋白增加心房顫動風險

炎癥似乎在心律失常的發病機制中發揮著重要作用。C反應蛋白?(CRP) 升高與心房顫動相關，持續性心房顫動的平均C反應蛋白水平高于陣發性心房顫動中觀察到的水平，表明炎癥狀態可能會促進心房顫動的持續存在。

C反應蛋白是一種非特異性炎性標志物，由肝臟合成的用于保護身體的急性時相反應蛋白。

在縱向研究中，較高的C反應蛋白會相應增加心房顫動風險。最后，在沒有心血管合并癥的情況下，嚴重敗血癥和急性全身炎癥反應與新發心房顫動相關。

√炎癥性腸病患者心房傳導發生了改變

在一項研究中，觀察到炎癥性腸病患者的心房傳導發生了改變，這是通過心電圖上P波離散度的增加來衡量的。

在兩項針對炎癥性腸病患者的小型研究中，與參考對象相比，經胸超聲心動圖測量的心房機電傳導時間延長。

丹麥的一項病例對照研究涉及24499例炎癥性腸病病例和236275名年齡和性別匹配的對照，觀察到在活動性炎癥性腸病發作期間，房顫風險增加兩倍，中風風險增加1.5倍。在炎癥性腸病緩解期間，未觀察到與房顫或中風的關聯。

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胃腸道惡性腫瘤

在一些病例對照研究中，胃腸道惡性腫瘤，包括結直腸癌和食道癌，與房顫風險增加有關。

√結直腸癌患者發生房顫的風險更高

在一項研究中，與非癌癥隊列參與者相比，結直腸癌患者發生房顫的風險增加了一倍。

丹麥一項基于人群的病例對照研究觀察到，結直腸癌患者的房顫患病率較高?[比值比為11.8]，但患病率的增加僅限于癌癥診斷后的前90天，這表明手術治療癌癥可能在很大程度上推動了這種關聯。

√胃腸道手術后房顫風險增加

胃腸癌手術治療后房顫的發生率很高，并且與手術結果不佳相關，包括肺部并發癥、敗血癥、住院時間延長。

此外，在回顧性分析中，胃腸道癌癥手術后發生房顫的患者在1年內發生心血管事件和60天內死亡的風險增加。

據報道，經胸食管切除術后房顫的發生率為10%至46% 。

Part 2
房顫患者易得胃腸道疾病

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腸系膜缺血

在房顫患者中，缺血主要繼發于心臟栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房顫患者心臟栓塞事件的主要風險因素包括既往卒中或短暫性腦缺血發作史，年齡大于75歲、高血壓和結構性心臟病。

√房顫患者易發生腸系膜缺血

特別是，患有房顫的女性發生血栓栓塞的風險增加，包括腸系膜缺血。內臟-腸系膜血管系統栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常見部位，僅次于上肢和下肢的血管。

在一項基于房顫患者研究中，隨著房顫評分的增加，發生腸系膜缺血的風險更高，評分為?2的患者與評分為0的患者相比，風險增加了三倍。

Part 3
與心律失常相關的其他疾病

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高血壓

腸道微生物可以影響血壓，而高血壓患者通過多種作用方式參與心律失常。

√房顫、室性心律失常的發生率與高血壓呈正相關

房顫、室性心律失常和猝死的發生率與以心臟重構為表現的高血壓病程呈正相關。高血壓患者心律失常發生的機制和表現通過心臟環境的宏觀和微觀變化影響心律失常的發展，導致電學和結構的改變。

高血壓進一步促進左心室肥厚，這是心律失常的危險因素。長期升高的后負荷和心內壓會導致心肌細胞肥大并激活心肌成纖維細胞。心肌細胞肥大和心肌成纖維細胞膠原沉積增加導致心肌質量增加，導致左心室肥厚。

已經確定，左心室肥厚可能通過誘發心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒張功能障礙而增加發生心律失常的風險。

腸道微生物群也會影響血壓

據了解，缺乏腸道微生物的無菌小鼠的血壓比傳統小鼠的血壓要低。與此同時，將人類高血壓捐獻者的糞便移植到無菌小鼠體內會導致這些小鼠血壓升高。高血壓中具有產生舒張代謝產物特性的細菌種類數量的減少也表明腸道微生物群會影響血壓。

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動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化也是誘發心律失常的危險因素之一。當動脈粥樣硬化影響傳導系統，阻礙沖動傳導時，就會引起各種心律失常。

√動脈粥樣硬化會導致急性心肌梗塞與心律失常

急性心肌梗死是動脈粥樣硬化的嚴重后果，經常與?心律失常一起發生，這會增加患者在醫院接受治療時突然死亡的風險和預后不良。

腸道微生物通過其代謝物參與動脈粥樣硬化。具體而言，動脈粥樣硬化患者的大腸桿菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌屬（Klebsiella?spp.）和產氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes）的豐度顯著增加，而兩種產生丁酸的細菌——Roseburia gutis和糞桿菌的豐度則下降。

腸道微生物的代謝產物可通過增加內皮活性氧的產生和損害內皮介導的血管舒張而參與動脈粥樣硬化。

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2型糖尿病和肥胖

腸道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能導致多種炎癥性疾病，其中肥胖和胰島素抵抗是腸道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量異常和肥胖是心律失常的重要原因

同時，糖耐量異常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者動脈粥樣硬化和血栓形成的概率會增加，從而導致急性冠狀動脈缺血性心臟病或心律失常。

細菌多樣性的整體減少和細菌基因表達的改變被認為是影響代謝途徑的主要原因，這可能與肥胖有關。

心律失常是一個緩慢發生且具有復雜機制的過程。從腸道菌群及其代謝物的角度出發，臨床醫生可以獲得預防和治療糖尿病/肥胖合并心律失常的新視角。盡管如此，還需要大量實驗來證實。

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非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一種以肝臟細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是最常見的肝臟疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一種多系統疾病，可能導致脂質和葡萄糖等代謝不良、炎癥和氧化應激以及其他全身性有害后果。這些改變可能協同作用，增強心臟的結構、電和自主神經重塑，從而提高心律失常的易感性。

此外，心包脂肪體積或厚度與房顫的患病率和嚴重程度相關，大多數報告顯示非酒精性脂肪肝病與心外膜脂肪體積或厚度呈正相關。

√腸道微生物通過腸-肝軸影響心律失常

腸-肝軸是腸道微生物群與肝臟之間的聯系。腸道菌群功能障礙可能導致病原體相關分子模式的產生、粘膜屏障通透性增加導致肝臟炎癥以及肝病的發生和進展，并且發現與健康人相比，肝病患者的微生物群多樣性較低。

腸道及肝臟問題以多種方式顯著影響心律失常。總之，非酒精性脂肪肝與心律失常密切相關，但現有證據并不完善，需要我們繼續研究。

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阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是一種在睡眠時導致呼吸暫停和通氣不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊亂、血氧飽和度頻繁下降以及白天疲勞。

√睡眠呼吸暫停綜合征通過多種途徑誘發心律失常

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者通過多種病理生理途徑與心律失常的發生有關，包括呼吸暫停引起的缺氧、胸內壓力變化、交感神經失衡、心房重塑、氧化應激、炎癥和神經體液激活。

睡眠期間的缺氧會促進交感神經活動，這是誘發心房顫動的關鍵機制。因此，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征本身可能促進心房顫動的發展。

現有的研究表明，患有心房顫動的人腸道中Ruminococcus gnavus為主的類型有所增加。因此，我們推測阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和心房顫動病理生理過程的共同原因可能是由于腸道微生物群的改變，尤其是瘤胃球菌的增加。

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新冠肺炎

前不久的新冠肺炎對人類的影響是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影響上呼吸道，但也可能導致危及生命的肺部問題。在一些患有輕度至重度 COVID-19的人中，腸道微生物受到廣泛干擾，這種干擾可能會持續長達一個月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危險因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情況。這可能是由于病毒直接感染心肌細胞，或是由于免疫系統的異常反應所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表現為心率不齊、心動過速或心動過緩等癥狀，嚴重情況下甚至可能導致心臟驟停。

與其他呼吸道病毒感染一樣，COVID-19可能與惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道癥狀有關。由于影響腸道的途徑是通過免疫和神經系統存在的，它們不僅對腸道微生物做出反應，而且還調節其組成。

循環淋巴細胞是兩個器官之間的直接免疫接觸，因為這些細胞不會停留在一個地方，它們在腸道和氣道粘膜上巡邏。“腸肺軸”是這些器官“交流”的串擾。

綜上所述，腸道微生物會通過各種分泌物引發心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“腸肺軸”的存在，可能是心律失常的危險因素。

05
心律失常的治療

心律失常作為一種心臟疾病，會給患者的健康和生活質量帶來嚴重負面影響。因此，需要不斷努力追求治療心律失常的方法和策略。

在治療心律失常方面，致力于整合多種治療方法，包括藥物治療、手術治療和其他創新療法（例如腸道微生物干預）。需要根據患者的具體情況和心臟功能，制定最適合其需求的個性化治療。

1

飲食調整: 多吃有益的脂質和膳食纖維

一些研究調查了不同食物成分和飲食模式對腸道菌群的影響，這可能是未來通過腸道微生物群治療心律失常的重要目標。

?脂肪攝入過多會導致心律失常

最近的一項研究表明，房顫患者傾向于從動物脂肪中獲取更多能量。至于腸道微生物群與脂肪攝入量之間的相關性，擬桿菌門與房顫患者的脂肪攝入量（特別是動物脂肪）呈弱負相關，而厚壁菌門則呈現相反的相關性。

?地中海飲食有助于降低心律不齊風險

代謝性內毒素血癥和慢性炎癥可能是脂肪攝入誘發房顫的機制。攝入油酸可以顯著降低心血管疾病的風險，因為它可以抑制氧化應激，從而減輕心肌細胞損傷。

地中海飲食可以有益地影響腸道微生物群和相關代謝。以蔬菜為主的飲食人群具有更好的微生物代謝組。一項針對房顫患者的研究表明，地中海飲食可以降低氧化應激，從而降低房顫風險。

2

補充益生菌、益生元

研究表明，腸道微生物的失衡與心律失常的發生有關。腸道微生物在治療心律失常方面具有潛力。因此，調整腸道微生物的組成可能成為未來心律失常治療的一種新方法。

編輯?

Gawa?ko M,et al.Cardiovasc Res.2022

?服用益生菌緩解了動脈粥樣硬化

幾項臨床研究發現，口服嗜酸乳桿菌（L.acidophilus?ATCC 4356）可以通過調節小鼠的氧化應激和炎癥過程來緩解動脈粥樣硬化的進展。

?益生菌促進了殘留藥物的降解

益生菌還可以影響藥物的代謝。胺碘酮是市場上主要的抗心律失常藥物，具有心外毒性，因此研究人員重點尋找改善體內殘留胺碘酮代謝的方法。

研究發現釀酒酵母菌株OBS2是一種具有治療潛力的益生菌，可以在體外和體內促進殘留胺碘酮的降解。

?益生元可以減少心肌損傷

益生元是一類可促進腸道益生菌生長和活性的物質，其健康益處取決于微生物的新陳代謝。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元類別中的主導地位已被數十項研究證實。

一項在大鼠缺血再灌注模型中進行的研究得出結論，阿拉伯半乳聚糖可以抑制細胞凋亡，從而減少心肌損傷。

此外，源自紅酒的多酚白藜蘆醇通過抑制細胞內鈣的釋放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜蘆醇通過腸道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝臟膽汁酸合成，從而減輕動脈粥樣硬化。

3

藥物與腸道微生物的相互作用

大量研究表明藥物和腸道微生物群之間存在雙向作用，這也可能調節藥物代謝。例如，遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）通過還原內酯環產生無活性產物來滅活地高辛。

?腸道微生物增強了心血管藥物的利用度

此外，腸道微生物酶活性參與了一些心血管藥物的首次通過清除，包括鈣通道阻滯劑和非甾體抗炎藥，當患者接受抗生素預處理時，增加了這些藥物的生物利用度。

?心血管藥物對腸道微生物存在顯著影響

同時，許多臨床使用的藥物可以增強或降低腸道微生物群或腸道微生物群衍生代謝物的生長速度。對荷蘭一項隊列研究的1135名參與者的糞便樣本進行宏基因組測序顯示，使用多種心血管藥物，包括他汀類藥物、抗血栓藥物、 受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑，對腸道微生物組有顯著影響。

4

糞菌移植

糞便微生物移植作為一種安全的治療方法被廣泛應用于胃腸道疾病及胃腸外疾病的治療。

?糞菌移植可以有效減輕甚至治愈疾病

從健康受試者到患有菌群失調相關疾病的受試者的菌群移植可以減輕甚至治愈這種疾病。在一項研究中，將血壓正常大鼠的盲腸內容物移植到自發性高血壓大鼠體內可降低血壓，而對自發性高血壓大鼠進行糞菌移植后，血壓正常的大鼠會出現高血壓。

最近，將來自高脂肪飲食喂養的小鼠的糞便微生物移植到正常飲食喂養的小鼠中，他們發現對房顫的易感性顯著增加。

接受高脂飲食小鼠糞菌移植的小鼠遭受由脫硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代謝內毒素血癥，該血癥循環脂多糖升高，破壞腸道組織結構，并增加左心房促炎因子。

5

免疫調節劑

組蛋白脫乙酰酶在鈣穩態、房顫發生和心力衰竭中起著至關重要的作用，因此組蛋白脫乙酰酶抑制劑可能是潛在的治療方法。

?組蛋白去乙酰酶抑制劑降低了心律失常的發生

組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過拯救線粒體生物能量學來治療心臟功能障礙，即TNF-α誘導的線粒體功能障礙，降低能量利用率。

另一項在房顫兔身上進行的研究表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以降低鈣穩態誘導的房顫和肺靜脈心律失常的發生，房顫持續時間縮短。

注：MPT0E014處理的心肌細胞鈣瞬態振幅、鈉鈣交換電流和ryanodine受體表達的降低可能是組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療心律不齊的潛在機制。

6

病因治療和藥物治療

?病因治療

病因治療包括糾正心臟病理改變、調整異常病理生理功能（如冠脈動態狹窄、泵功能不全、自主神經張力改變等），以及去除導致心律失常發作的其它誘因（如電解質失調、藥物不良副作用等）。

?藥物治療

藥物治療緩慢心律失常一般選用增強心肌自律性或加速傳導的藥物，如擬交感神經藥（異丙腎上腺素等）、迷走神經抑制藥物（阿托品）或堿化劑（克分子乳酸鈉或碳酸氫鈉）。

治療快速心律失常則選用減慢傳導和延長不應期的藥物，如迷走神經興奮劑（新斯的明、洋地黃制劑）、擬交感神經藥間接興奮迷走神經（甲氧明、苯福林）或抗心律失常藥物。

06
結語

多項證據表明腸道微生物群的變化可能是心律失常的重要誘發因素。腸道微生物可以通過短鏈脂肪酸、膽汁酸等代謝物，改變心肌細胞的電活動，從而調節心律。

其次，腸道微生物的失衡可能導致免疫系統的異常活化，誘發心律失常的發生。某些腸道菌群的代謝產物，如脂多糖、細菌毒素等，可能引發炎癥反應，損傷心肌細胞，進而導致心律失常。

然而，腸道微生物與心律失常的具體關聯和機制仍需進一步的研究和探索。目前，通過調整飲食結構、補充益生菌和使用糞菌移植等策略，可以嘗試改善腸道微生物組成，從而對心律失常的治療產生積極的影響。

但需要強調的是，個體差異和復雜性限制了一刀切的推廣，治療方案應當根據具體情況進行調整和制定。

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