谷禾健康

細菌耐藥性

抗生素耐藥性細菌感染的發生率正在上升，而新抗生素的開發由于種種原因在制藥行業受重視程度下降。

最新在《柳葉刀-微生物》（The Lancet Microbe）上，科學家提出了基于細菌適應性、競爭和傳播的生態原則的跨學科研究方法，可能開辟新途徑來對抗抗生素耐藥性感染。

許多兼性細菌病原體使用人類粘膜表面作為其主要儲藏庫，并在微生物組和宿主的某些病理狀態下誘發傳染病，以幫助其橫向傳播到新的宿主生物體。

有益的細菌共生體可以戰勝特定的病原體，從而降低病原體傳播和引起嚴重感染的能力。然而，盡管具有臨床相關性，但對其自然棲息地中的共生-病原體相互作用的了解仍然很少。

本文將在人類微生物組和宿主生物學背景下討論細菌病原體和共生體之間相互作用的研究最新內容，為預防和治療傳染病提供一些新視角。

01
人類微生物組完整性作為健康要求

The Gut Microbiome

對人類微生物組完整性作為健康需求的日益認可，正在極大地改變人們對細菌微生物組成員及其相互作用的評價，無論是微生物之間的互動還是與宿主的互動。這種理解的變化使得微生物生態學的原則成為了預防和治療主要人類疾病的創新方法的核心。

從海量數據中分析推斷出的微生物組特征正被考慮作為不同疾病診斷中的生物標志物，這些疾病包括各種類型的癌癥，如結腸癌或乳腺癌，以及自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎或銀屑病。

糞便微生物移植在治療艱難梭菌感染方面已被有效使用，而補充微生物組成員（例如AKK菌）或微生物組產品（例如短鏈脂肪酸），已顯示出在改善代謝紊亂和癌癥的健康結果方面的潛力。

然而，環境與人類相關的微生物生態系統之間存在根本性差異。許多環境微生物組代表了廣闊、不受限制的生態系統，通常具有無限的生命周期，對微生物擴散幾乎沒有障礙。相比之下，與宿主相關的微生物組，如人類腸道中的微生物組，是受限的生態系統，具有較短的生命周期。

與宿主相關的微生物組需要特定的細菌機制來在個體和世代之間傳播，并在其首選的生活條件之外暫時持續存在。

此外，宿主將微生物定殖者暴露于環境棲息地以外的壓力源中，特別是通過其粘膜免疫系統。

02
微生物共生與致病性：動態變化與識別挑戰

Microbial Symbiosis and Pathogenicity

? 過去，對共生體和病原體的理解不全面

從歷史上看，對與宿主相關的微生物生態系統的研究，曾局限于不同研究團隊分別對中性或共生的細菌共生體和有害病原體進行的獨立調查。因此，對這些不同組的與宿主相關細菌的當前理解高度不對稱，且存在對病原體的強烈偏見，這阻礙了對人類微生物組生態的全面理解。

雖然這些細菌組在自然棲息地中有廣泛的相互作用，但關于共生菌和病原體相互作用的實驗研究卻很少。例如，典型的病原體可以被發現幾乎是人類微生物組的馴化成員，而共生菌則可以與病原體勾結，這會像多重微生物感染中那樣。

? 共生菌和致病菌的區分較復雜

盡管在感染醫學中，共生菌和致病菌之間的傳統區分仍然是一個重要標準，但在生態學上下文中，這兩組微生物固有的屬性重疊使得這種區分變得不夠充分。

有益的共生現象和對立的致病性代表了細菌行為范圍的兩個極端（下圖），盡管很少有細菌微生物組成員表現出真正的致病行為。多細菌物種或菌株可以根據其環境背景和宿主生理狀態動態改變其作為共生體或病原體的能力，這進一步使區別變得復雜。

Maier L,?et al. Lancet Microbe. 2024

例如，微生物組失調和宿主免疫缺陷，可以將腸球菌（Enterococcus faecium）從一個幾乎無害的腸道微生物組成員轉變為血流感染的原因。

單個水平基因轉移事件可以改變共生生活方式和致病生活方式之間的平衡，例如，當預測的編碼毒素成為腸出血性大腸桿菌或皮膚定植和口咽定植的白喉桿菌的主要毒力因子時。這意味著，原本可能是相對無害的微生物，在獲得某些特定基因后，其生物學性質和行為可能發生顯著變化，從而增加了其致病潛力。這種基因的轉移和表達可以使這些微生物在宿主體內表現出更強的侵襲性和病原性，從而對宿主健康構成更大的威脅。

03
重新定義“感染”：探討條件性細菌病原體中共生與致病性的動態變化

Redefining "Infection"

條件性細菌病原體之間的共生與致病性的動態變化，這挑戰了當前對“感染”一詞的使用，這種使用往往不一致。

《柳葉刀-微生物》全體作者建議僅將“感染”這個術語，保留用于由特定器官組織中出現的細菌菌株引起的病理狀態。例如下列情況：

• 食源性或水源性志賀氏菌(Shigella flexneri)在結腸中引起腹瀉
• 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在皮膚中引起膿腫
• 肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)在肺中引起肺炎

因此，在這篇個人觀點文章中，我們也建議將常規引起感染的細菌稱為病原體，而不常引起感染的細菌稱為共生菌，盡管這些術語有其局限性，并不能適當描述所有類型的微生物與宿主之間的對抗關系。

目前病原體與共生菌之間的界限模糊，也挑戰了科赫的假說，該假說提出了特定微生物與相應疾病之間的單一因果關系。然而，實際上，有些疾病是由多種細菌種類的間接效應引起的，當微生物群落失衡而不僅僅是這些種類的存在，導致了一種特定的病理狀態，而這種狀態目前并不被視為典型的感染。

04
整合微生物學：跨學科研究推動了對細菌病原體與共生菌的全面理解

Understanding of Bacterial Pathogens and Symbiotic Bacteria

微生物組科學，尤其測序技術的快速進展以及新技術的出現，為微生物學開啟了一個新階段，這一階段的研究將細菌病原體和共生菌整合在一起，超越了簡化的研究方法。

為了探究環境變化如何影響細菌微生物組成員的動態行為變化，來自不同背景的微生物學家應當合作，并結合系統生物學、天然產物化學、粘膜免疫學和臨床傳染病等互補學科的專業知識。這些新方法可能有助于回答一些最相關和明顯的問題：

• 為什么只有少數與宿主相關的細菌將大量遺傳信息用于操縱和傷害宿主細胞？
• 這些專業病原體表達毒力因子有什么生態優勢？
• 為什么一些共生菌在微生物組組成受到干擾或宿主免疫防御受損時，會變成偶發性病原體，導致疾病？
• 目前對生態原則的了解如何用于開發預防和治療感染的有效方法，尤其是那些由抗生素耐藥和難以治療的病原體引起的感染？
• 微生物組是否可以優化，以促進促進健康的益生菌或特定地解除病原體的武裝，同時允許共生菌保持無害？

05
未來受病原體研究啟發的共生細菌研究

Future Research on Commensal Bacteria

由于其高度的臨床相關性以及培養和操控相對容易，像S. flexneri（志賀氏菌）、S. aureus（金黃色葡萄球菌）和?S. pneumoniae（肺炎鏈球菌）這樣的主要細菌病原體已經被研究了幾十年，遠超過典型的宿主相關共生菌。相比之下，主要的人類相關共生菌，例如來自屬如擬桿菌屬、梭菌屬（Clostridium）、Cutibacterium，僅被少數實驗室研究。

實際上，大多數人類微生物組成員仍然難以培養，并且在遺傳上不易處理。在特定情況下可以成為偶發性病原體的一些共生菌，如醫院獲得性大腸桿菌、糞腸球菌（E.faecium）或表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis），已經在一定程度上被研究。但為什么這些特定的細菌比其他更無害的共生菌更頻繁地引起侵襲性感染，這一點仍然不清楚（如下表）。

Maier L,?et al. Lancet Microbe. 2024

06
共生細菌在人類健康中重要作用及其應用潛力

The Important Role of Symbiotic Bacteria in Human Health

越來越多的證據表明，一些共生細菌對人類健康至關重要。

??Blautia producta?抑制糞腸球菌

例如，Blautia producta?的共生菌株通過產生特定的抗菌化合物，可以抑制并排除糞腸球菌(E.faecium)，而Staphylococcus lugdunensis的共生菌則可以抑制并排除金黃色葡萄球菌。

? 枯草芽孢桿菌阻止金黃色葡萄球菌

腸道中的枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）釋放一種抑制性化合物，可以阻止金黃色葡萄球菌的定植能力，或抑制腸球菌（Enterococcus faecalis）的毒力因子表達。

一些共生菌還能產生對宿主有直接益處的化合物，例如促進腫瘤療法的成功。病原體的研究可以幫助理解這些有益共生菌的生物學特性，并利用它們來對抗細菌感染。

共生菌的許多重要特性在不同菌株間可能會有所不同，這取決于例如獲得或丟失移動遺傳元素，如編碼抗性或適應性特征的基因島。用于病原體菌株特異性分類的現有方法，如序列分型方案，也可以應用于共生菌。這些方法可以幫助提升當前的診斷策略，達到個性化感染醫學的新水平，不僅監測特定有害病原體的存在，還監測如那些保護免受潛在病原體定植的特定有益共生菌的缺失。

07
細菌病原體和共生體的適應和宿主特異性

bacterial pathogens and symbiotes

? 共生菌的宿主特異性適應

與許多主要的細菌病原體一樣，很多共生菌也特定于特定的宿主物種。這種適應過程導致宿主特異性，可能作為一種策略來增加細菌在與其他適應性較差的微生物競爭中的生存能力。這些基礎機制對于病原體來說理解得很少，對于非致病性共生菌來說則基本上是不清楚的。

? 共生菌的粘附與持續定殖機制

特定宿主的持續定殖往往依賴于有效地粘附到上皮細胞的結合基序，如表面蛋白、蛋白多糖或糖脂。盡管在許多主要病原體中已經在一定程度上研究了相應的細菌粘附素，但現在才開始探索共生微生物中的這些機制。

? 共生菌與宿主免疫系統的相互作用

細菌在上皮表面的生存受到粘膜宿主防御機制的限制，這些機制包括IgA、抗菌肽和脂質以及活性氧和氮化合物的產生。先天和適應性免疫機制，通過感知與微生物相關的分子模式分子或通過粘膜白細胞檢測微生物抗原來啟動，有助于粘膜免疫過程，導致促炎或抗炎信號和效應分子的釋放。

宿主的持續定殖依賴于細菌耐受抗菌免疫效應分子的能力或通過誘導免疫耐受來減少它們的表達。具有對抗菌宿主效應分子增強耐受性的細菌甚至可以誘導和利用抗菌宿主反應來消除更易感的競爭者。

根據宿主免疫反應，與微生物群其他成員的拮抗干擾已在表皮葡萄球菌和鼠傷寒沙門氏菌中得到記錄。廣泛的研究揭示了主要病原體的免疫逃避機制，但共生菌是否使用類似或不同的策略仍然未知。

? 共生菌免疫調節的復雜性及其潛在影響

例如，一些腸道共生菌通過產生非炎癥性鞭毛蛋白來鈍化先天免疫反應，這些蛋白抑制人類的Toll樣受體5，或產生可以在粘膜表面誘導調節性T細胞的短鏈脂肪酸，以促進免疫耐受。然而，這些潛在的控制機制可能會被干擾，并可能在宿主無法啟動耐受并以炎癥反應的情況下導致疾病，例如當口腔共生菌異位定殖在腸道時。

doi.org/10.1016/S2666-5247(24)00049-1

總的來說，宿主相關生態系統中的細菌間的相互作用很大程度上依賴于分泌的因子，這些因子可以通過專門的分泌系統以單獨的可溶性分子的形式釋放出來，或者作為膜囊泡的組成部分釋放出來(上圖)。

因此，細菌病原體的分泌毒力因子已經被廣泛研究。相比之下，共生菌分泌的初級或次級代謝產物或蛋白質介質如何調節與病原體和宿主的相互作用的研究較少。這些研究顯示，例如一些共生菌可以釋放殺菌素等分子，消滅金黃色葡萄球菌等病原體，或產生營養物促進艱難梭菌等病原體的擴展，由此凸顯了宿主相關微生物生態系統中的一個新的復雜層面。

08
探索兼性人類病原體的適應性機制知識

Fitness mechanisms of facultative human pathogens

許多主要的人類細菌病原體不是專性病原體，而是作為常見微生物組成員定植于人類或動物體表面，但不會引起疾病（下表）。

doi.org/10.1016/S2666-5247(24)00049-1

事實上，在大多數兼性病原體的共生生活方式中，急性感染是罕見的。然而，研究主要集中在S.flexneri、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等病原體的毒力機制上，而在共生行為期間引導這些生物體與其他微生物組成員競爭的適應性的機制仍然被忽視。

從微生物的角度來看，感染是否以及哪些類型確實對細菌有利，或者應該被視為偶然事件，而不利于它們在幾代宿主中的長期進化成功，目前尚不清楚。

09
深入理解細菌感染的重要性日益凸顯

Importance of a Deep Understanding of Bacterial Infections

現在比以往任何時候都更需要深入理解細菌感染，因為全球抗菌藥物抗性和細菌感染的負擔日益增加。目前對細菌感染的了解主要限于少數模型病原體，如金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。相比之下，一些臭名昭著的抗生素抗性細菌種類，根據以下病原體種屬的首字母被命名為ESKAPE病原體，包括糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、假單胞菌和腸桿菌，這些病原體的研究細節遠不夠充分。

? ESKAPE病原體的持久抗性與適應性進化

抗生素抗性機制在某些情況下可能會給細菌帶來適應性的負擔，即抗性可能會影響細菌的其他生存能力，但在沒有抗生素的環境中，這種抗性通常會消失。然而，一些被稱為ESKAPE病原體的細菌已經進化出了一種能力，使它們能夠在醫療環境之外保持這種抗性特征。補償性突變可以幫助這些細菌克服由于抗性而帶來的適應性負擔，從而促進抗性菌的成功和抗性的傳播。

? 社區相關的抗性細菌擴散

這就是為什么社區相關的甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌（MRSA）和萬古霉素抗性屎腸球菌（VRE）等細菌，能夠如此有效地在社區中擴散和擴張，甚至以犧牲它們對抗生素敏感的同類為代價，這一現象仍然是科學界未解之謎。這表明這些細菌可能已經發展出了一些未知的機制來維持和增強其抗性，即使在抗生素使用減少的環境中也是如此。這種現象需要進一步的研究來解明其背后的具體機制和因素。

10
細菌傳播機制與生態學成功的關系

The Relationship Between Bacterial and Ecological Success

生態學概念在普通微生物學和環境微生物學領域很常見，但尚未廣泛應用于對病原菌的理解。

細菌在與其他微生物組成員的競爭中的成功依賴于多種機制，包括利用生長限制性營養物質的能力，從其他細菌那里獲取促進生長的共同物質如聚合物水解酶或微量金屬捕獲劑，抵抗由微生物群體成員釋放的抗菌分子，或者附著在少數上皮細胞附著點上。

一個細菌種類或菌株的長期生態成功來自于該種類在特定宿主體內的增殖和向新宿主體傳播的綜合效應。為了研究一個種類在特定宿主體內的增殖，應采用一系列研究策略，從共生菌的研究到對主要專業和偶發病原體的調查。

細菌有兩種主要的傳播方式：垂直傳播和橫向傳播。

• 垂直傳播就像是遺傳，細菌通過父母把自己的基因傳給后代。這種方式通常發生在那些與人體和諧相處、形成共生關系的細菌身上。
• 橫向傳播則像是感冒在人與人之間傳播，細菌通過接觸等方式在不同個體間傳播。這在致病細菌中比較常見。

每個人體內都有大量細菌，它們組成了獨特的微生物組。這些細菌有的傾向于垂直傳播，有的傾向于橫向傳播，不同細菌的傳播方式和速度是不一樣的。

2022年的一項研究就發現，微生物組中的細菌在這兩種傳播方式的偏好上有所不同。我們已經對一些常見的致病細菌的橫向傳播有了較多了解，比如幽門螺桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。它們能在人群中快速傳播，傳播過程也被很好地監測和記錄。但目前對這些細菌是如何在人體外存活，又是如何進入新的人體的，還不太清楚。

11
病原體流行擴散與感染特性的關聯

The association between the epidemic spread of pathogens

主要病原體的流行擴散很可能與它們引起的感染類型和嚴重程度有關（下圖）。

? 感染類型

疾病特性對細菌傳播的貢獻在引起腹瀉的病原體（如志賀氏菌）中最為明顯，這類病原體通過污染的污水傳播而獲益。

其他常見的感染表現可能也具有類似的作用。例如，金黃色葡萄球菌引起的典型感染——化膿性皮膚和傷口感染，會導致大量的S.aureus細胞在體表出現，從而支持通過皮膚接觸的宿主間傳播。

類似的機制也可以使尿生殖道病原體，如淋病奈瑟菌Neisseria gonorrhoeae在宿主間迅速傳播。引起呼吸道感染的病原體，如百日咳博德特氏菌Bordetella pertussis、化膿性鏈球菌Streptococcus pyogenes或肺炎鏈球菌S pneumoniae則通過咳嗽或打噴嚏的個體釋放的氣溶膠傳播。

? 嚴重程度

關于疾病的嚴重程度如何通過支持傳播來增強病原體的適應性已有討論，例如在SARS-CoV-2的背景下，但尚未對細菌病原體進行系統性評估。值得注意的是，大多數專業化的細菌病原體并非人類微生物組的核心成員，它們只是暫時性地定植在人類體內（見表1），這就需要它們具備有效的橫向傳播機制。

專業人類病原體（如志賀氏菌和淋病奈瑟菌N.gonorrhoeae）的持續定植在人群中較為罕見，或僅在人群的一小部分（如金黃色葡萄球菌）或特定年齡組（如化膿性鏈球菌或肺炎鏈球菌）中發現，這表明維持廣泛的致病力涉及與其他微生物組成員競爭時的重大適應性負擔。

諸如糞腸球菌（E.faecium）和表皮葡萄球菌（?S.epidermidis?）等偶然病原體表達的因子有助于其免疫逃避能力，但幾乎不表達任何侵襲性毒素，這可能導致這些病原體在人類微生物組中比大多數專業病原體具有更高的患病率和持久性。

由于偶發性病原體主要在免疫力低下的個體中引起感染，它們也常被稱為機會性病原體。然而，這一術語也經常用于諸如金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌等專業病原體，這些病原體在免疫力低下的個體中引起的感染類型不同且更為嚴重（通常是血流感染），而在免疫力正常的個體中則不然。因此，專業病原體有時也可能引起偶發性感染，這種感染并不促進病原體的傳播。偶發性人類感染也可以由適應于非人類宿主的病原體如軍團菌（Legionella pneumophila）或霍亂弧菌引起，這些病原體只在特定的環境條件下感染人類。

12
綜合理解細菌共生體和病原體的適應性可以幫助預防感染

The association between the epidemic spread of pathogens

在自然環境中同時研究共生菌和病原體，可以幫助我們更好地控制微生物，對抗感染以及其他與微生物組相關的疾病。

共生細菌對傳染病的影響遠比先前假設的要復雜得多。一些共生菌種采用主動防御策略，如釋放抗菌肽或通過依賴接觸的V型、VI型或VII型分泌系統消除其他細菌，這些系統在針對特定目標物種的特異性上可能有很大差異。此外，共生菌還可以使用更微妙的抑制策略來增加其在抗擊病原體定植方面的生態成功，這基于代謝干擾。

共生細菌群落可以以依賴于群落多樣性及其與病原體的代謝重疊的協作方式，阻止諸如克雷伯肺炎菌和鼠傷寒沙門氏菌等病原體獲取營養物。

病原體的排除可能是由于共生菌釋放的金屬載體螯合必需的微量金屬，或產生抑制性代謝產物而產生的。例如，一些腸道共生菌可以將原生膽酸轉化為抑制腸道病原體艱難梭菌C difficile孢子生長的次生膽酸代謝產物。

13
微生物組恢復與糞菌移植治療的策略及挑戰

Challenges in Fecal Microbiome Transplantation Treatment

糞便微生物組移植（FMT）是治療艱難梭菌感染的一種有效策略。糞便微生物組移植成功至少部分是由于恢復了有益細菌群及其代謝產物，這些代謝產物能抑制艱難梭菌的生長。然而，糞便微生物組移植難以標準化，其對抗其他病原體的效果仍不明確。

目前，臨床前和臨床試驗正在評估使用基于共生菌的生命治療產品來預防處于風險中的個體被抗生素耐藥病原體定植。然而，那些防止病原體定植的共生菌往往比目標病原體更易受抗生素影響，這可能會消除共生菌的有益效果，并在抗生素治療期間加劇與菌群失調相關的疾病。

因此，研究人員需要平衡使用共生菌治療產品的風險和好處。深入了解不同共生菌菌株對抗生素的敏感性，以及這些菌株如何與目標病原體相互作用。只有通過深入的研究和嚴格的監測，才能確保共生菌的治療潛力得到充分發揮，同時避免不良后果的發生。

系統評估關鍵共生菌群的抗生素敏感性，并將這些知識納入個性化的、基于微生物組的抗生素管理方案中，對于最小化廣譜抗生素對微生物組的附帶傷害至關重要。

除了我們通常使用的抗生素之外，許多針對人類的其他藥物也可能意外地影響到人體腸道中的有益細菌。這種藥物的副作用在未來的醫療實踐中需要被特別注意，特別是對于那些需要同時使用多種藥物治療多種疾病的患者。此外，人體內的微生物群體本身可能是一種新型抗菌劑的重要來源。通過系統地研究和描述這些微生物產生的創新化合物，我們可能會發現新的藥物，這些藥物有望用于預防或消除病原體在人體內的定植。

14
抗生素治療中的抗性問題與生態學策略的應用

Antibiotic Resistance Issues in Treatment

在現代醫療中，我們常用的廣譜抗生素不僅攻擊病原體（引起病癥的微生物），還會影響到人體內的有益共生細菌。這種廣泛的攻擊會導致細菌之間的抗藥性基因傳遞，特別是通過一些可以在不同細菌間轉移的元素，如質粒和噬菌體。這種基因的傳遞可能導致抗生素更難以消滅病原體。

由于這種抗藥性基因的傳遞，需要更好地監控不僅是病原體的抗藥性發展，也要監控那些可能是抗藥性傳播者的共生菌。這樣可以更有效地控制病原體的傳播和抗藥性的發展。

此外，通過理解這些微生物之間的生態關系，可以更好地發現病原體的弱點，從而開發出新的治療方法。

這些方法不僅限于傳統的抗生素，還包括能夠利用有益共生菌或宿主防御機制的新型藥物。這些新藥物的開發需要在模擬真實生態環境的實驗模型中進行，比如使用人類挑戰模型，這種模型允許我們在受控的環境中測試病原體和治療方法。

總之，通過更好地理解微生物之間的相互作用和生態平衡，可以開發出更有效的策略來對抗病原體，同時減少對有益共生菌的損害。這種方法有助于限制病原體的傳播和疾病的爆發。

主要參考文獻：

Maier L, Stein-Thoeringer C, Ley RE, Br?tz-Oesterhelt H, Link H, Ziemert N, Wagner S, Peschel A. Integrating research on bacterial pathogens and commensals to fight infections-an ecological perspective. Lancet Microbe. 2024 Apr 9:S2666-5247(24)00049-1. doi: 10.1016/S2666-5247(24)00049-1. Epub ahead of print. PMID: 38608681.