在神經科學研究領域，細胞死亡機制一直是關注的重點，尤其是與神經退行性疾病相關的細胞死亡形式。荷蘭格羅寧根大學的研究人員在2025年發表了“Regulation of calcium signaling prevents neuronal death mediated by NIST DEP in xenoferroptotic cell death conditions”，此項研究聚焦于調節鈣信號對神經元死亡的保護作用，通過研究NIST DEP（柴油尾氣顆粒物）在異種鐵死亡細胞死亡條件下對神經元的影響，為我們深入理解環境因素如何影響神經細胞死亡提供了重要線索。

圖1 調節鈣信號可防止 NIST DEP 在異種鐵死亡細胞死亡條件下介導的神經元死亡

研究者們采用HT22細胞（小鼠海馬神經元樣細胞）作為模型，評估了NIST DEP對RSL-3（一種鐵死亡誘導劑）誘導的鐵死亡的影響。實驗結果顯示，NIST DEP單獨處理對HT22細胞的存活率影響不大，但與RSL-3聯合使用時，顯著增強了RSL-3誘導的鐵死亡，且呈濃度依賴性。這一發現表明NIST DEP可能通過某種機制加劇了鐵死亡過程。

為了深入探究其機制，研究者們進一步分析了細胞內鈣水平的變化。結果發現，NIST DEP和RSL-3聯合處理顯著增加了細胞內和線粒體內的鈣水平。鈣作為重要的信號分子，其在細胞內的濃度變化對多種細胞功能具有調節作用。研究者們推測，鈣水平的升高可能是NIST DEP加劇鐵死亡的關鍵因素之一。基于這一發現，研究者們引入了鈣調節劑MCUi4和CyPPA，以評估其對NIST DEP和RSL-3誘導的鐵死亡的影響。實驗結果證實，這兩種鈣調節劑能夠顯著降低細胞內和線粒體內的鈣水平，并保護細胞免受NIST DEP和RSL-3誘導的鐵死亡。這表明調節鈣信號可能是一種潛在的治療策略，用于預防和治療由環境顆粒物引起的神經細胞損傷。

圖2 PLA技術檢測內質網與線粒體的接觸位點

IP3R（Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor）是內質網上的受體蛋白，主要功能是作為鈣離子通道，能夠響應 IP3（肌醇 1,4,5-三磷酸）信號，釋放內質網儲存的 Ca2? 到細胞質，參與細胞內 Ca2? 信號的傳遞。VDAC1（Voltage-dependent anion channel 1）是線粒體外膜上的通道蛋白，允許小分子物質（如 ATP、Ca2? 等）在細胞質和線粒體之間交換，在調節線粒體功能和細胞代謝方面具有重要作用。在PLA實驗中，這兩種抗體被用于檢測內質網（IP3R）和線粒體（VDAC1）之間的緊密接觸位點，即膜接觸位點（MCSs），這些位點對于鈣離子從內質網到線粒體的傳遞以及細胞內鈣信號的局部調節具有重要意義。當這兩種蛋白在空間上足夠接近時，PLA 技術能夠產生可檢測的信號，從而可視化并定量這些接觸位點。NIST DEP 和 RSL-3 的聯合處理顯著增加了內質網-線粒體接觸位點的數量，與對照組相比，聯合處理組的細胞中PLA信號位點（紅色）顯著增加。