發表期刊：nature microbiology

發表時間：2023

影響因子：28.3

DOI:?10.1038/s41564-023-01370-6

研究背景

????????衰老是一種不可逆轉的自然過程，隨著年齡的增長，機體諸多方面出現功能性下降，與衰老相關的疾病，例如心血管疾病、退行性神經疾病、阿爾茨海默病、帕金森病等的患病風險逐漸增加。大多數研究表明，可通過藥物治療、干細胞治療、抗氧化和抗炎治療以及激素替代治療等）進而減少衰老相關疾病的發生和發展，促進健康和長壽。

????????最新研究表明，不同的腸道微生物群生態學可能與衰老相關疾病的預防有關，因為它提供了系統免疫功能和抵抗感染的能力。然而，關于不同生命階段微生物群落的病毒成分仍未被探索。基于該研究問題，來自麻省理工學院和哈佛大學布羅德研究所的Ramnik J. Xavier教授、SimonRasmussen教授聯合Damian R. Plichta教授近期發表在《nature microbiology》上的文章“Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan”，重點探索了百歲老人的腸道宏病毒組。

研究方法

????????本研究基于先前已經發表的來自日本和撒丁島的195個人的宏基因組（分別發表于“Nature”和“mSystems”，發表時間為2021年和2019年）來描述百歲老人腸道病毒組的特征，并采用宏基因組裝箱（VAMB），噬菌體宏基因組裝箱（PHAMB）以及在細菌宏基因組組裝基因組（MAGs）中的原病毒檢索流程來表征百歲老人的腸道病毒組，并與年輕人（>18歲）和老年人（>60歲）的腸道宏病毒組做了比較。

圖1 百歲老人微生物群中的細菌和病毒組關聯分析

主要結果

1、百歲老人的腸道宏病毒組更加多樣化和豐富

????????為了描述百歲老人、年輕人以及老年人的病毒組結構，本研究計算并分析了病毒操作分類操作單元（vOTU）的豐度譜。主坐標分析（PCoA）揭示了個體腸道病毒群在年齡梯度上的分離（圖2b）。alpha多樣性指標也顯示出與年輕人和老年人相比，百歲老人的病毒組更加多樣化和豐富（圖2c，d）。

圖2 與年輕人和老年人相比，百歲老人的病毒組更加多樣化和豐富

????????研究進一步評估了新型病毒種群對百歲老人微生物組的影響。結果表明新型vOTU分別占百歲老人、老年人和年輕人中病毒體豐度的30%、20%和12%（圖2e）。此外核心病毒只占據百歲老人病毒組很小的一部分（圖2f），在百歲老人病毒組中鑒定到的483個vOTU，一半以上（257/483）對應于新型vOTU。因此，百歲老人的病毒組主要是由新型的vOTU組成并且表現出更大的病毒多樣性。

2、百歲老人的腸道病毒特征與核心細菌相關

????????為了進一步表征百歲老人微生物群的核心細菌和病毒的生態樞紐（ecological hubs），本研究根據基于CRISPR spacers和prophage integration events的預測的細菌宿主，分析了每個年齡組的病毒組成。結果中發現與老年人和年輕人對照組相比，與C. scindens相關的病毒在百歲老人微生物組中更為普遍和豐富，而與擬桿菌屬和糞桿菌屬相關的病毒顯著減少（圖3a,c）。此外，研究發現，部分細菌豐度，如C. scindens及其相關病毒具有顯著相關性，同時在嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk菌）、博爾特腸桿菌（Enterocloster bolteae）以及狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）都發現了相似的趨勢（圖3d）。

圖3 百歲老人的噬菌體與宿主有顯著的相關性

3、百歲老人的腸道病毒朝著烈性噬菌體的方向轉變

????????與老年人和年輕人相比，百歲老人的微生物組顯示出更高的VB（病毒/細菌比例，圖4a），這表明溫和噬菌體采用溶解性生活方式驅動了一種潛在的轉變。研究結果表明，嬰兒時期腸道中的烈性噬菌體數量較多，隨著年齡的增長，烈性噬菌體的比例逐漸減少，并在成年階段穩定為以溶原性噬菌體為主。然而，令人驚訝的是，在百歲老人的腸道中，病毒的組成再次向著烈性噬菌體的方向變化。換句話說，百歲老人的腸道病毒組成更加接近嬰兒時期。

圖4 在健康的微生物群中，從年輕到百歲，噬菌體的溶原性占主導地位

4、百歲老人腸道病毒組分解硫酸鹽的能力更強

????????值得注意的是百歲老人的腸道病毒組呈現出類似于嬰幼兒的裂解活性方向發展的趨勢。這意味著百歲老人的腸道病毒可能具有更高的裂解性特征。百歲老人身體中存在一種特定類型的腸道病毒，這些病毒可以增強腸道菌對硫酸鹽的分解能力。此外，在百歲老人身體中發現的腸道病毒中，至少有四分之一的編碼基因與硫酸鹽代謝的關鍵階段相關。研究人員認為，這個機制能夠維護腸道黏膜屏障的完整性，使細菌和毒素保持隔離狀態。腸道病毒在硫代謝方面的積極影響可能在促進老年人的健康和長壽方面扮演了重要角色。

圖5 百歲老人病毒組支持硫酸鹽和同型半胱氨酸代謝

圖6 百歲老人的腸道微生物群結構可以有效利用牛磺酸、硫酸鹽和蛋氨酸

結論

綜上所述，本研究結果表明：

01

與年輕人和老年人相比，百歲老人的腸道病毒群更加豐富和多樣化。

02

在百歲老人的腸道中，發現了新型的病毒屬，例如能侵染梭狀芽胞桿菌的病毒，并且還識別到了多種處于裂解周期的病毒。

03

此外，百歲老人的腸道病毒群還具有增強細菌分解硫酸鹽的能力，這有助于維持腸道黏膜的完整性，從而抵抗細菌感染。

04

百歲老人的腸道噬菌體和細菌群顯示出了增加將甲硫氨酸轉化為同型半胱氨酸、將硫酸鹽轉化為硫化物、將牛磺酸轉化為硫化物的潛力。

參考文獻

Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. nature microbiology, 2023.