基于遷移學習的培養基配方開發方法

本文為學習筆記，原文專利：

中國專利公布公告?然后輸入?202110622279.7

概覽

一、問題背景

傳統培養基開發痛點：

數據依賴：需大量細胞實驗（1000+配方）訓練專用模型
遷移性差：A細胞模型無法直接用于B細胞預測
周期長：單細胞配方開發需4-6個月

二、解決方案框架

預訓練模型構建
- 架構：5-20層DNN（輸入層+隱藏層+輸出層）
- 輸入：n種成分濃度（特征選擇保留關鍵成分）
- 輸出：細胞活率/密度/蛋白表達等
- 訓練數據：1000+配方（DOE設計+隨機生成+歷史AI配方+混合配方）
- 關鍵技巧：特征選擇（互信息法）+ 數據歸一化

遷移學習核心算法

凍結策略：按"靠近輸出層優先更新"原則

兩階段遷移：

# 階段1：輸出層調整
freeze(pretrain_model.input_layers + hidden_layers) 
retrain_output_layer(new_cell_data)# 階段2：微調
freeze(intermediate_model.input_layers + first_k_hidden)  # k=5-10
retrain(intermediate_model, new_cell_data)

數據量適配：
- 50-500條新數據 → 凍結輸入側5-10層
- 實驗表明：CHO細胞遷移后預測誤差<15%

配方生成技術

空間采樣：拉丁超立方設計（DOE）
混合策略：高效果配方按隨機比例混合

窮舉優化：

# 生成百萬級候選配方
components = [np.linspace(min, max, 5) for _ in n_components] 
permuted = random_permute(components)
candidate_formulas = transpose(permuted)

三、關鍵創新點

遷移效率
- 數據量降至傳統方法1/20（200 vs 4000+）
- 開發周期壓縮60%（6月→2月）
動態凍結機制
- 首次提出"輸出層→隱藏層"的漸進解凍策略
- 實驗證明比全網絡微調提升12%準確率（CHO-K1細胞）
特征工程
- 成分貢獻度排序：氨基酸 > 微量元素 > 維生素
- 通過特征選擇減少30%輸入維度

四、工程實踐要點

數據預處理
- 歸一化：Min-Max Scaling（成分濃度差異達1000倍）
- 特征篩選：保留貢獻度TOP 70%成分
模型驗證
- 10-fold交叉驗證
- 評估指標：R2 > 0.85, MSE < 0.1
部署效果
- 在CHO-K1細胞實驗中：
  - 預測密度 vs 實際：1.49E+07 vs 1.41E+07（誤差5.3%）
  - 最優配方篩選準確率：89%

五、可改進方向

架構升級
- 嘗試Transformer替代DNN處理成分間相互作用
- 引入貝葉斯優化進行主動采樣
跨物種遷移
- 專利未驗證動物細胞→植物細胞的遷移效果
- 可探索領域自適應（Domain Adaptation）技術

遷移學習代碼

一、模型架構設計（預訓練模型）

import torch
import torch.nn as nn
import torch.optim as optim
from torch.utils.data import Dataset, DataLoaderclass MediaPredictor(nn.Module):def __init__(self, input_dim=50, output_dim=4):super().__init__()# 專利要求：5-20層神經網絡self.layers = nn.Sequential(nn.Linear(input_dim, 256),  # 輸入層nn.ReLU(),nn.Linear(256, 256),        # 隱藏層1nn.ReLU(),nn.Linear(256, 128),        # 隱藏層2nn.ReLU(),nn.Linear(128, 128),        # 隱藏層3nn.ReLU(),nn.Linear(128, 64),         # 隱藏層4nn.ReLU(),nn.Linear(64, 32),          # 隱藏層5nn.ReLU(),nn.Linear(32, 16),          # 隱藏層6nn.ReLU(),nn.Linear(16, output_dim)   # 輸出層：細胞活率/密度/蛋白表達/代謝產物)def forward(self, x):return self.layers(x)

二、數據準備與預處理

1. 數據模板與清洗：

預訓練數據集模板 (1200個樣本)

成分1	成分2	...	成分50	細胞活率	細胞密度	蛋白表達	代謝產物
0.123	-0.45	...	1.234	0.567	-0.891	0.123	-0.456
-0.78	0.912	...	-0.345	-1.234	0.678	0.901	0.234
1.567	-0.23	...	0.789	0.345	-0.567	-0.890	1.234
...	...	...	...	...	...	...	...

新細胞數據集模板 (200個樣本)

成分1	成分2	...	成分50	細胞活率	細胞密度	蛋白表達	代謝產物
-1.23	0.456	...	0.678	0.901	-0.234	0.567	-0.789
0.345	-0.89	...	1.234	-0.567	0.891	-0.123	0.456
-0.67	0.123	...	-0.456	0.234	-0.901	1.234	-0.567
...	...	...	...	...	...	...	...

關鍵說明

特征列（前50列）：
- 代表培養基的50種成分濃度
- 已進行標準化處理（均值為0，標準差為1）
- 示例值范圍：約在-3.0到+3.0之間
目標列（后4列）：
- 代表培養效果的4個指標：
  - 細胞活率（viability）
  - 細胞密度（density）
  - 蛋白表達（protein expression）
  - 代謝產物（metabolites）
- 同樣進行了標準化處理
數據量要求：
- 預訓練數據：≥1000個樣本（實際1200）
- 新細胞數據：50-500個樣本（實際200）
數據格式：
- 實際數據應為CSV或Excel格式
- 加載到代碼中會轉換為PyTorch張量
- 使用MediaDataset類封裝為PyTorch數據集

標準化處理：

def normalize(tensor):mean = tensor.mean(dim=0)  # 計算每列的均值std = tensor.std(dim=0)    # 計算每列的標準差return (tensor - mean) / (std + 1e-8)  # 防止除零錯誤

實際數據文件中不需要包含表頭，數值應為浮點數格式。數據加載后會被自動劃分為特征張量（50維）和目標張量（4維），然后由DataLoader按批次加載。

2. 數據流向模型

# 自定義數據集類
class MediaDataset(Dataset):def __init__(self, feature_tensor, target_tensor):self.features = feature_tensorself.targets = target_tensordef __len__(self):return len(self.features)def __getitem__(self, idx):return self.features[idx], self.targets[idx]# 模擬數據生成（實際應加載真實數據）
def prepare_data():# 預訓練數據：1000+配方 (專利要求)pretrain_features = torch.randn(1200, 50)  # 50種成分濃度pretrain_targets = torch.randn(1200, 4)    # 4種培養效果值# 新細胞數據：50-500配方 (遷移學習用)newcell_features = torch.randn(200, 50)newcell_targets = torch.randn(200, 4)# 數據標準化 (關鍵步驟)def normalize(tensor):mean = tensor.mean(dim=0)std = tensor.std(dim=0)return (tensor - mean) / (std + 1e-8)return (MediaDataset(normalize(pretrain_features), normalize(pretrain_targets)),MediaDataset(normalize(newcell_features), normalize(newcell_targets)))# 加載數據
pretrain_dataset, newcell_dataset = prepare_data()
pretrain_loader = DataLoader(pretrain_dataset, batch_size=64, shuffle=True)
newcell_loader = DataLoader(newcell_dataset, batch_size=32, shuffle=True)

三、遷移學習核心實現

階段1：輸出層調整（凍結所有層除輸出層）

def stage1_transfer(pretrained_model, newcell_loader):# 獲取輸出層模塊名output_layer_name = list(pretrained_model.layers.named_children())[-1][0]for name, param in pretrained_model.named_parameters():if not name.startswith(f"layers.{output_layer_name}"):param.requires_grad = False# 凍結除輸出層外的所有權重 (輸出層索引=14)#for name, param in pretrained_model.named_parameters():#    # 判斷條件：只解凍輸出層#    if not name.startswith("layers.14"):  # 正確索引#        param.requires_grad = False# 驗證凍結情況（可選）for name, param in pretrained_model.named_parameters():print(f"{name}: requires_grad={param.requires_grad}")# 配置優化器（僅優化輸出層）optimizer = optim.Adam(filter(lambda p: p.requires_grad, pretrained_model.parameters()),lr=1e-4)criterion = nn.MSELoss()# 訓練循環（保持不變）for epoch in range(20):for inputs, targets in newcell_loader:outputs = pretrained_model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)optimizer.zero_grad()loss.backward()optimizer.step()print(f"Stage1 Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")return pretrained_model

階段2：微調（凍結輸入側層）

def stage2_finetune(model, newcell_loader):# 解凍最后3層（靠近輸出端）# 獲取所有參數層的名稱param_layer_names = []for name, param in model.named_parameters():if "weight" in name:  # 每個層的weight參數代表一個層layer_name = name.rsplit('.', 1)[0]  # 提取層名（如"layers.0"）param_layer_names.append(layer_name)# 專利策略：凍結前5層，解凍最后3層for name, param in model.named_parameters():# 提取基礎層名（如"layers.0"）base_name = name.rsplit('.', 1)[0]# 查找該參數所屬層的索引layer_idx = param_layer_names.index(base_name)# 凍結前5層（0-4），解凍最后3層（5-7）if layer_idx < 5:  # 0-4層凍結param.requires_grad = Falseelse:  # 5-7層解凍param.requires_grad = True# 驗證凍結情況（可選）print("Stage2凍結狀態：")for name, param in model.named_parameters():print(f"{name}: requires_grad={param.requires_grad}")# 配置優化器（更低學習率）optimizer = optim.Adam(filter(lambda p: p.requires_grad, model.parameters()),lr=1e-5)criterion = nn.MSELoss()# 訓練循環for epoch in range(30):for inputs, targets in newcell_loader:outputs = model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)optimizer.zero_grad()loss.backward()optimizer.step()print(f"Stage2 Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")return model

四、完整工作流程

# 1. 預訓練基礎模型（在1000+配方上）
base_model = MediaPredictor()
base_optimizer = optim.Adam(base_model.parameters(), lr=1e-3)
criterion = nn.MSELoss()# 預訓練循環（簡化示例）
for epoch in range(50):for inputs, targets in pretrain_loader:outputs = base_model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)base_optimizer.zero_grad()loss.backward()base_optimizer.step()print(f"Pretrain Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")# 2. 遷移學習到新細胞類型
# 階段1：輸出層調整
intermediate_model = stage1_transfer(base_model, newcell_loader)# 階段2：微調
final_model = stage2_finetune(intermediate_model, newcell_loader)# 3. 保存最終模型
torch.save(final_model.state_dict(), "cell_media_predictor.pth")

五、關鍵實現細節說明

分層凍結原理：

| 參數層索引 | Sequential索引 | 層描述 ? ? ? ? ?|
|------------|----------------|----------------|
| 0 ? ? ? ? ?| 0 ? ? ? ? ? ? ?| 輸入層 ? ? ? ? |
| 1 ? ? ? ? ?| 2 ? ? ? ? ? ? ?| 隱藏層1 ? ? ? ?|
| 2 ? ? ? ? ?| 4 ? ? ? ? ? ? ?| 隱藏層2 ? ? ? ?|
| 3 ? ? ? ? ?| 6 ? ? ? ? ? ? ?| 隱藏層3 ? ? ? ?|
| 4 ? ? ? ? ?| 8 ? ? ? ? ? ? ?| 隱藏層4 ? ? ? ?|
| 5 ? ? ? ? ?| 10 ? ? ? ? ? ? | 隱藏層5 ? ? ? ?|
| 6 ? ? ? ? ?| 12 ? ? ? ? ? ? | 隱藏層6 ? ? ? ?|
| 7 ? ? ? ? ?| 14 ? ? ? ? ? ? | 輸出層 ? ? ? ? |
```
# 查看各層可訓練狀態
for name, param in final_model.named_parameters():print(f"{name}: {'Trainable' if param.requires_grad else 'Frozen'}")# 輸出示例：
# layers.0.weight: Frozen   # 輸入層
# layers.2.weight: Frozen   # 隱藏層1
# ...
# layers.12.weight: Trainable  # 隱藏層6
# layers.14.weight: Trainable  # 輸出層
```
數據流差異：

階段數據來源訓練參數學習率
預訓練 1000+通用配方全部參數 1e-3
遷移階段1 200新細胞配方僅輸出層 1e-4
遷移階段2 200新細胞配方最后3層 1e-5

階段	數據來源	訓練參數	學習率
預訓練	1000+通用配方	全部參數	1e-3
遷移階段1	200新細胞配方	僅輸出層	1e-4
遷移階段2	200新細胞配方	最后3層	1e-5

專利優化技巧：

# 特征選擇（預訓練前）
from sklearn.feature_selection import mutual_info_regressiondef select_features(X, y, top_k=30):mi = mutual_info_regression(X, y)top_indices = np.argsort(mi)[-top_k:]return X[:, top_indices]  # 選擇貢獻度最高的特征

六、效果驗證（模擬專利結果）

# 生成測試配方
test_formulas = torch.randn(100, 50) # 使用遷移前后模型預測
base_pred = base_model(test_formulas)
final_pred = final_model(test_formulas)# 計算預測差異（專利報告誤差<15%）
relative_error = torch.mean(torch.abs((base_pred - final_pred) / final_pred)).item()
print(f"模型預測偏差: {relative_error*100:.2f}%")

此實現完全遵循專利描述的：