摘要

大腦是一個高度復雜的網絡。越來越多的證據支持大腦網絡中一組重要腦區的關鍵作用，這些腦區通常被稱為大腦的“核心”或“樞紐”區域。這些區域不僅能量消耗較高，而且在神經信息傳遞方面的效率也極高，因此被稱為“富集俱樂部”。富集俱樂部在大腦網絡中至關重要，因為它們直接調節不同區域之間的功能整合，并且有助于優化認知過程。在這里，本文回顧了富集俱樂部組織的最新進展，闡述了富集俱樂部在大腦中的基本功能，并探討了這些核心腦區如何影響大腦的發育及相關疾病的發生。通過圖論分析，本文描述了大腦網絡構建中的富集俱樂部概念，并闡明了利用神經影像技術研究大腦發育及精神/神經疾病與大腦網絡中富集俱樂部現象的關系。

引言

網絡是一種形式化的數學模型，用于將復雜系統分解為元素(即節點或頂點)及其相互作用(即邊、鏈接或連接)。將大腦描述為由神經元素及其相互連接構成的網絡，稱為“連接組”。神經系統的結構尺度從分子到全腦不等，這些元素在腦網絡中的關聯通常通過四個不同尺度的結構(或功能)連接進行描述：宏觀尺度(灰質水平)、介觀尺度(神經元亞群水平)、微觀尺度(單個神經元水平)和納米尺度(突觸水平)。從網絡角度來看，大腦的功能高度依賴于各個尺度上的網絡結構。因此，現代網絡神經科學中的一些領域根據所使用的數據集(即元素)水平，采用不同的方法來研究大腦連接。近年來，隨著無創技術的不斷發展，大腦連接性映射變得更加精確，從而使得特定神經系統結構和功能特性能夠更好地被表征。

網絡的結構在一個被稱為圖論的數學框架內進行分析(圖1)。通過圖論，像大腦這樣的神經系統可以被描述為現實世界系統在所有尺度(即宏觀、介觀、微觀和納米)和模態(例如單細胞記錄、神經元追蹤和神經影像)下的定量和比較模型。從宏觀大腦網絡的角度來看，人類大腦以一種高效的方式組織起來，以實現信息整合傳遞，這種組織方式被稱為“小世界拓撲”。形成小世界網絡的兩個假設如下。首先，網絡元素的一個子群應形成密集且相互連接的團簇，以確定局部網絡的隔離性，這一特性由聚類系數來定義。每個網絡元素的聚類系數越高，通常會形成網絡社區或模塊(圖2和表1)。其次，網絡中任何一對元素之間的長度或距離(通常由連接強度的倒數定義)應該更短，以實現更高程度的全局整合。小世界拓撲指的是那些聚類系數顯著大于(且最短路徑長度類似于)隨機連接網絡的網絡，這被稱為“小世界性”。然而，小世界拓撲提供的網絡架構信息有限，并且在評估、效用和解釋方面存在一些缺陷。因此，提出了更合適的網絡度量方法(如模塊化)來表征局部和全局網絡架構。網絡模塊(即社區)由一組網絡元素定義，每個模塊內部有大量連接，而模塊之間的連接較少。

圖1.利用神經影像和神經生理學數據構建腦網絡。

圖2.圖論度量。

表1.圖論度量的描述。

從解剖磁共振成像(MRI)中提取的宏觀結構腦網絡揭示了形態學上相互連接的皮層區域群，這些區域支持不同的腦功能，如語言、運動和視覺功能。通過使用擴散頻譜成像和更高分辨率的皮層分區進行的更詳細分析，已經識別出了六個結構上不同的模塊，包括后內側和頂葉大腦皮層，以及幾個不同的顳葉和額葉模塊。一些研究結果表明：(1)大腦網絡模塊在相鄰腦區之間擁有大量相對較短的連接，(2)這些模塊通過一組有限的網絡節點(稱為網絡樞紐)相互連接，這些節點在神經信息流中起著核心作用。大腦網絡模塊中的樞紐區域被定義為具有大量連接的節點，并已在貓、獼猴和人腦中被識別出來。樞紐分為兩類：一類是連接網絡模塊之間的“連接樞紐”，另一類是位于每個網絡模塊內部的“區域樞紐”。連接樞紐區域的損傷(例如病變)會導致廣泛的大腦網絡受到更大的影響。

網絡中“富集俱樂部現象”的概念源于觀察到某些樞紐節點之間的相互連接比其他非樞紐節點更為密集。在其他生物網絡(如蛋白質相互作用網絡)中，富集俱樂部現象的證據不足，這表明高度連接的節點可能具有更高水平的功能特異性。在這方面，包括科學合作網絡在內的多個網絡都表現出了富集俱樂部特性，這意味著富集俱樂部節點在以最有效的方式實現全局通信中起著關鍵作用。在人腦網絡中，已經檢測到富集俱樂部組織的存在，某些樞紐區域被認為是富集俱樂部成員，這些區域各自形成緊密的子網絡。自從在人腦的宏觀結構網絡中首次發現富集俱樂部組織以來，已有多項研究從成本效率理論、大腦發育與疾病等方面展示了富集俱樂部現象的特征。

本文探討了富集俱樂部方法在大腦網絡中的潛在作用。首先簡要總結了支持富集俱樂部拓撲概念的數學背景。然后，回顧了以富集俱樂部和結構神經影像為重點的網絡研究背景和最新進展，這些研究主要集中在人腦發育和精神/神經疾病應用領域，這是富集俱樂部研究最廣泛的領域之一。最后，本文強調了該工具的有效性及潛在應用前景。

神經元網絡的構建

電子顯微鏡圖像的連續重建最初被用于闡明完整的連接組，特別是秀麗隱桿線蟲。這種蠕蟲的神經元數量相對較少，因此可以手動重建其完整的神經元連接圖。然而，這種方法因其勞動密集型的特點而受到限制，特別是對于像哺乳動物大腦這樣神經元數量龐大的神經系統。作為研究宏觀神經網絡的合適選擇，磁共振成像(MRI)已被廣泛用于定義更大規模神經系統的全腦連接圖，從而能夠比較不同物種的網絡特征。自白質纖維束追蹤技術(一種基于MRI的三維重建技術，主要通過擴散張量成像(DTI)并利用大腦中水分子的擴散特性來可視化神經纖維束)問世以來，DTI等無創神經成像方法已被廣泛用于宏觀大腦網絡分析。構建完整全腦網絡的其他方法包括功能性成像技術，如fMRI、EEG或MEG，這些技術通過分析不同腦區之間的統計相關性來測量這些區域的連接關系。在這些方法中，結構性神經成像技術(如DTI)在多個方面具有顯著優勢。首先，DTI技術專門用于提取白質連接，適合進行宏觀網絡分析，用以研究更大的功能性和結構性大腦子區域(例如布魯德曼分區)。其次，它可以減少計算復雜性，這種復雜性通常由于大量的網絡元素和相互作用而產生。例如，人腦皮層包含約160億個神經元，小腦中約含690億個神經元，神經元連接數量超過1012個。DTI具有1-2mm的分辨率，每個體素包含數百萬個神經元，因此可以使用合理數量的網絡成分(例如52個具有不同解剖分區的布魯德曼區域)進行全腦網絡分析。第三，當與功能性神經成像技術(如靜息態和任務態fMRI)結合時，DTI提供了一種直觀的方法來研究結構和功能之間的關聯。

富集俱樂部檢測

Zhou和Mondragon(2004)將富集俱樂部元素定義為一組高度互連的節點，這些節點在網絡內形成一個緊密的子網絡。富集俱樂部現象的數學描述由富集俱樂部系數?表示如下：

其中，k表示每個網絡節點所連接的連接數(即度)；N＞k表示度大于給定值k的節點數；E＞k表示由N＞k個節點組成的子網絡中的連接數。需要注意的是，富集俱樂部系數?是度k的函數，因為它對應于由度大于k的節點組成的子網絡的密度度量。實際檢測過程包括以下步驟：(1)對于一個N×N的網絡矩陣(其中N是所有網絡節點的數量)，計算每個節點的度(k)；(2)對于每個k(其中1≤k＜N)，移除所有度小于或等于k的節點，構建一個新的N＞k×N＞k子網絡；(3)子網絡中實際存在的連接數和最大可能連接數分別記為E＞k和N≥k(N≥k-1)/2；(4)富集俱樂部系數?(k)計算為E＞k與N≥k(N≥k-1)/2的比值。在隨機連接的網絡(例如Erdos-Renyi網絡，一種具有泊松度分布的隨機網絡)中，節點度較高的節點往往具有更高的連接概率。因此，為了評估?(k)的統計顯著性，通常將該系數歸一化為從一組具有相同度分布的隨機不相關網絡計算得到的富集俱樂部系數?random(k)：

其中〈〉表示平均值。如果一個網絡的富集俱樂部系數?(k)大于隨機網絡的平均富集俱樂部系數(即?(k)＞〈?random( )〉或?normalized(k)＞1)，則認為該網絡的子網絡在k點的密度高于其隨機網絡的密度，并且該網絡被認為具有富集俱樂部結構。對于加權網絡，使用以下公式計算加權富集俱樂部系數?w：

其中W＞k表示N＞k×N＞k子網絡的權重之和，

(其中1≤l≤E)表示網絡連接的權重排序，系數?w應該在一組隨機網絡中進行歸一化處理。Alstott及其同事(2014)提出了一種加權網絡的統一框架。除了使用網絡結構屬性(例如網絡度)來計算富集俱樂部現象外，Cinelli(2019)還提出了一種使用非結構信息(例如與網絡節點相關的社會或技術屬性)的廣義富集俱樂部框架。Cinelli建議除了使用網絡度外，還可以使用任何不同于度的結構度量(例如，節點中心性度量)來評估富集俱樂部的排序。此外，當網絡節點具有某些不直接來自網絡結構本身的屬性時，他提出了兩種網絡隨機化方法：

其中，m為節點元數據的值，

和

分別表示保持度分布不變的重連和元數據重洗后得到的富集俱樂部系數。這種廣義化方法可能有助于研究網絡中節點元數據的重要性以及拓撲和非拓撲性質之間的關聯。

富集俱樂部

人腦中的富集俱樂部組織最初是通過擴散張量成像(DTI)進行研究的，其中從82個皮層和皮層下分區中一致檢測到12個雙側富集俱樂部區域，這些區域分布在上頂葉、楔前葉、額上回皮層、殼核、海馬體和丘腦。與獼猴、貓和大鼠的研究結果一致，所有腦區域至少有一條連接與富集俱樂部成員相連，這表明這些區域在通過大腦關鍵區域進行遠距離全局信息傳遞中起著關鍵作用。通過模擬大腦網絡在“攻擊”下的受損程度(定義為連接強度的任意減少)，針對特定連接集(例如：(1)僅針對富集俱樂部連接的“定向攻擊”，(2)針對樞紐連接的“樞紐攻擊”，以及(3)“隨機攻擊”)的研究表明，網絡效率顯著下降，尤其是在富集俱樂部攻擊中。這些發現強調了與神經病理學相關的連接紊亂的潛在框架。富集俱樂部區域約占所有連接路徑的69%，并承擔了總通信成本的40%(定義為基于兩個區域之間物理長度的流線數量)，這表明這些區域在全局大腦通信中具有高成本和高容量。此外，結構性富集俱樂部區域與靜息態功能網絡、區域體積、代謝能量消耗、成熟度、時間變異性以及結構-功能關聯密切相關，其中每個功能網絡在富集俱樂部中的參與程度從最低的3-9%(例如，紋外視覺皮層、運動、感覺和聽覺網絡)到最高的22%(例如，默認模式網絡)不等。這些發現突顯了中樞集體結構在大腦社區組織的靈活性和重構性中對整合性認知功能具有重要作用。富集俱樂部神經影像研究的主要結果如表2所示。

表2.富集俱樂部神經影像研究結果總結。

在大腦發育中的應用

富集俱樂部組織在出生前就已經形成。它在整個童年、青春期和成年期持續發展，并在整個生命周期中得以維持。典型發育兒童的智商與富集俱樂部連接性的正相關性比與饋線連接性和局部連接性的相關性更強。盡管新生兒和成人在結構和功能富集俱樂部的發展軌跡上相似，但成人表現出更強的功能性富集俱樂部組織。富集俱樂部連接的成本與產前母體皮質醇水平(孕期母體壓力的衡量指標)密切相關；這種效應是女性獨有的，這表明富集俱樂部在發育過程中存在性別特異性貢獻。利用富集俱樂部分析法研究足月兒和早產兒的發育是一個活躍的研究領域。研究表明，早產新生兒的富集俱樂部區域連接性降低，而妊娠期較長的兒童與妊娠期較短的兒童相比，表現出更高效的結構網絡和更高的富集俱樂部連接性。相反，有研究顯示，與早產相關的富集俱樂部特征在學齡兒童中保持不變，或者在成年人中更為顯著。這些發現強調了兒童大腦的整體拓撲特征與較長的妊娠期相關，而較短的妊娠期對兒童富集俱樂部組織的影響并不顯著(表2)。綜上所述，結構和功能富集俱樂部框架提供了一種繪制與年齡相關大腦發育模式的方法，并回答了幾個關鍵問題：(1)“核心”區域在大腦發育中的關鍵作用是什么？(2)富集俱樂部組織的改善能否促進大腦功能的提升？(3)與富集俱樂部連接相比，外圍連接是否僅對大腦功能起到補充作用？實證研究表明，在發育的大腦中，富集俱樂部區域在大腦網絡的演化過程中起著核心作用。然而，未來研究需要解決與網絡發展相關的關鍵挑戰，包括：(1)結構和功能富集俱樂部在發育階段的精確映射，(2)異常富集俱樂部發展的神經基礎，以及(3)富集俱樂部區域相對于非富集俱樂部區域在網絡發展中的優勢。

臨床表現：精神疾病

精神分裂癥患者的大腦結構和功能網絡均表現出富集俱樂部組織，這表明大腦連接性改變的影響更多地集中在富集俱樂部連接，而不是饋線或局部連接。DTI和白質纖維束成像結果顯示，精神分裂癥患者的富集俱樂部區域連接密度降低，而未患病同胞的富集俱樂部密度介于患者和健康對照組之間，而且其子女的富集俱樂部連接密度則低于健康對照組。這些發現在具有高精神病臨床風險的受試者中得到了重復驗證。此外，富集俱樂部連接密度的降低與全局通信能力(即網絡效率)的下降相關，從而導致患者的結構與靜息態功能連接之間的關聯更強。重要的是，患者的大腦功能變得更加依賴于其結構連接，功能活動受到了更多的限制和約束，不像健康的大腦那樣靈活和動態，這通常是由于精神疾病影響大腦網絡所導致的結果。此外，富集俱樂部連接性的增加與精神分裂癥患者隨時間推移在整體功能上的積極變化相關聯。在重度抑郁癥(MDD)和老年抑郁癥患者中，富集俱樂部節點之間的連接性低于健康對照組，其中較高的富集俱樂部連接性與較低的癥狀嚴重程度評分(即漢密爾頓抑郁評定量表)相關。然而，MDD患者的緩解與饋線-局部子網絡的關聯性比與富集俱樂部連接的關聯性更強，這表明治療對MDD患者非核心腦區的代償作用可能更明顯。Ball及其同事(2017)報告稱，ASD患者的富集俱樂部連接與年齡呈倒U型關聯，這與健康對照組相似。雖然神經發育障礙(如注意缺陷多動障礙(ADHD)和自閉癥譜系障礙ASD)的表型在臨床共病方面有顯著重疊，但ADHD和ASD兒童在富集俱樂部和非富集俱樂部連接方面表現出不同的模式。此外，雙相情感障礙(BD)患者的全局網絡效率降低，但大腦樞紐與富集俱樂部區域的連接強度未見顯著差異，這表明異常網絡組織可能并不特定于BD的核心系統。然而，有研究發現，BD患者的富集俱樂部與饋線連接密度降低，而富集俱樂部連接性增加。

臨床表現：神經系統疾病

在阿爾茨海默病(AD)患者中，富集俱樂部組織更占優勢，最近的一項研究表明，早發型AD患者的富集俱樂部連接性(通過連接兩個區域的纖維密度測量)有所下降。然而，在AD患者中，低度區域(連接較少的區域)而非富集俱樂部區域，與網絡破壞的關聯性更強。這表明，在這種神經退行性疾病中，外周連接可能更易受損，并且可能對認知衰退產生影響。此外，全面性強直-陣攣癲癇發作患者的富集俱樂部連接性降低，這與病程較長和發作頻率較高相關。在多發性硬化癥患者中，富集俱樂部區域的結構連接性降低，其中富集俱樂部連接性的下降與行動能力、手部功能、信息處理速度和認知障礙相關。在創傷性腦損傷(TBI)患者中，局部連接強度增加，但富集俱樂部連接性降低。這些結果在認知受損和未受損的職業拳擊手中也得到了重復驗證。這些結果表明，在TBI后，外周子網絡可能會補償生物學上高成本的富集俱樂部子網絡。最后，在腦小血管疾病患者中觀察到富集俱樂部區域的結構連接性降低，這與精神運動速度和執行功能呈正相關。然而，一項縱向研究發現，富集俱樂部區域的連接中斷并未隨時間產生特定影響。

富集俱樂部對腦部疾病的影響

高度互連的網絡樞紐區域通常會形成富集俱樂部。一項使用功能性神經影像數據的共激活網絡元分析顯示，網絡模塊、小世界性和富集俱樂部等拓撲特征在精神和神經腦疾病中通常是一致的。然而，病變更可能出現在樞紐區域而非外圍區域，其中富集俱樂部區域的病變發生率是外圍網絡節點的兩倍。這些發現表明：(1)大腦區域在腦網絡架構中的功能并不均等，(2)大腦疾病與中樞腦區域(如富集俱樂部)的損傷關聯性更強，(3)網絡富集俱樂部的破壞可能是多種腦部疾病的共同特征。值得注意的是，特定腦功能障礙與網絡富集俱樂部區域之間的關系取決于病變的“位置”。例如，雖然精神分裂癥和AD在病變的樞紐分布上有相似之處，但與每種疾病更密切相關的區域分別位于精神分裂癥的額葉和扣帶區域，以及AD的內側顳葉和頂葉區域。

總結

生物網絡元素的功能作用因其解剖位置而異。中樞神經系統的這種差異化功能組織通常與網絡系統的特定功能(如感覺運動功能、心理活動和行為)相關聯。“功能專門化”的概念得到了各種神經生理學、解剖學和無創神經影像學結果的支持，并構成了認知的理論神經基礎。然而，人類認知的復雜性引發了一個問題：功能專門化的單元如何以最佳方式相互通信？研究人員用來理解神經系統(如大腦)的概念框架源于這樣一種觀點，即個體神經元素在功能上是整合的，并以協調的方式組織高階腦活動(如感覺識別、情緒、語言處理和社會認知)。從復雜網絡理論的角度研究了功能分離和結構整合的生物系統的組織。網絡科學或圖論揭示了來自不同神經元素的動態功能相互作用的結構基礎，并定義了結構拓撲如何產生模塊化的大腦功能。大腦中存在對神經網絡功能專門化至關重要的元素，稱為樞紐。樞紐區域以神經成本為代價產生高效的神經信息流。它們具有更多或更高水平的連接，特別是對于長距離連接，展示了樞紐元素的“富集”特性，從而形成“富集俱樂部”。

富集俱樂部分析和全腦解剖網絡分析通常基于DTI和纖維束追蹤等神經影像技術。盡管這些技術正在迅速發展，但神經成像的內在性質仍然是一個未解之謎。首先，纖維束追蹤是一種確定性方法，通常從種子點提供一對一的連接，但可能會遺漏交叉、分裂和/或分支的纖維束。雖然概率算法已被用作解決此問題的替代方法，但可能會檢測到其他假陽性連接。這種方法可能無法全面評估富集俱樂部的檢測和連接，因為與富集俱樂部相關的纖維束對假陽性和假陰性纖維束相對不敏感。然而，饋線和局部連接高度依賴于纖維束成像的質量，并且可能對富集俱樂部區域的外圍連接產生更大的影響。因此，未來需要開發更高質量的纖維束追蹤算法。其次，與傳統的圖論分析類似，富集俱樂部組織相對依賴于從DTI得出的結構連接定義。例如，流線型纖維束的數量通常用于富集俱樂部和其他網絡度量的檢測。除了與纖維追蹤過程中參數調整相關的流線變化外，建議研究神經元追蹤作為真實連接與流線數量或其他變化(例如沿纖維束的標量度量，如分數各向異性)之間的關聯。第三，從神經影像中提取的結構和功能富集俱樂部組織與遺傳變異、結構-功能耦合和代謝密切相關。因此，富集俱樂部區域的高成本和核心作用可能是基于這些核心區域的高代謝能量消耗，并與某些與代謝相關的基因表達模式相結合。這可能導致更高水平的功能和結構連接，具有更大的灰質體積和改善的白質微結構，從而建立大腦結構和功能之間更緊密的關系。為了確定大腦中富集俱樂部形成的后果，需要包括遺傳、代謝、微生物學測量和神經影像在內的多種模態來闡明大腦富集俱樂部組織的綜合意義。第四，基于圖論的腦網絡分析可以用來研究富集俱樂部組織結構，但它依賴于給定網絡在多個層次上的感興趣尺度(即全局、模塊或局部網絡組織)。因此，在單個區域水平上檢測富集俱樂部架構通常與大腦網絡的模塊化或全局特性相關聯。除了從富集俱樂部架構中獲得的全局通信效率(即作為連接樞紐的作用)外，富集俱樂部節點通常會形成子網絡社區或模塊，這些子網絡具有相對稀疏連接的節點集(即外圍節點)。每個富集俱樂部節點的影響(如在精神和神經疾病中)可能對網絡中的參與模塊而非單個節點本身(即作為樞紐的作用)產生影響。因此，在中間網絡(即模塊)和單個富集俱樂部節點水平上的分析對于擴展這些核心和富集網絡單元的效用至關重要。重要的是，網絡模塊或社區的檢測依賴于所應用的優化算法，通常會導致非唯一的網絡細分，這可能會限制與特定富集俱樂部節點相關的一致模塊化結構的無偏性解釋。開發最佳模塊化檢測技術對于理解高階網絡結構水平上富集俱樂部節點的彈性和脆弱性至關重要。第五，富集俱樂部由一組核心腦區組成，這些區域相對不易受到外部攻擊(即腦疾病)的影響，因為大腦具有多種神經資源(即高成本)。這表明，當攻擊超過對外部損傷的抵抗力和耐受性(即臨界點)時，富集俱樂部異常更容易被檢測出來。因此，除了傳統的圖論度量外，大腦網絡的富集俱樂部研究應更加關注確定外部攻擊超過臨界點的閾值(即某種疾病的發生)。

綜上所述，本文闡述了富集俱樂部組織如何應用于神經系統以揭示與大腦發育和疾病相關的神經解剖學聯系。網絡神經科學研究大腦的結構、功能、行為和認知。鑒于典型臨床研究的統計功效較弱，從多中心并使用多模態技術來系統收集大規模的數據集(例如人類連接組計劃)，對于全面評估富集俱樂部組織現象以及深入理解大腦發育和疾病中的神經架構至關重要。此外，理解這些腦網絡數據集所面臨的一個重要挑戰是彌合核心腦區的拓撲發現與其計算解釋的生物學意義之間的差距。

參考文獻：Dae-Jin Kim, Byoung-Kyong Min, Rich-club in the brain’s macrostructure: Insights from graph theoretical analysis, Computational and Structural Biotechnology Journal, Volume 18, 2020, Pages 1761-1773, ISSN 2001-0370,?https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.06.039.

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