摘要
了解人類大腦的結構及其與功能的關系,對于各種應用至關重要,包括但不限于預防、處理和治療腦部疾病(如阿爾茨海默病或帕金森病),以及精神疾病(如精神分裂癥)的新方法。結構和功能神經影像學方面的最新進展,以及計算機科學等跨學科方法的日益增長,推動了計算神經科學發現更多有趣的結果,這些結果通常是基于對人腦復雜網絡表征的分析。近年來,這種表征經歷了一場突破神經科學理論和計算的革命,使我們能夠從多個尺度和多個維度來研究人類大腦的復雜性,并從新的角度來建模結構和功能連接。
前言
腦網絡提供了有關大腦結構或功能組織的復雜圖譜。近幾十年來,基于腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)、擴散張量成像(DTI)、結構和功能磁共振成像(fMRI)等多種實驗測量手段對這種組織進行了探索。
在這種情況下,網絡由腦區(即節點)及其結構或功能連接模式(即邊緣)組成,這些連接模式是通過評估空域、時域和頻域中的互相關或更復雜的相似性測量而獲得的。
結構網絡通常代表大腦的解剖分區,其中神經元或區域之間的連接代表物理連接,這些連接是從 MRI、DTI或組織學數據中獲得的。DTI是目前應用最廣泛的技術之一,它可以高精度地測量水分子的擴散及其與組織的相互作用,從而能夠以極高的分辨率重建神經纖維和繪制人腦三維圖像。大腦的功能連接通常是通過測量來自不同區域的特定類型的物理信號(例如,血氧水平依賴fMRI或MEG中的磁場)來獲得的,然后通過一些相似性測量(例如,互相關、轉移熵、頻譜相干性等)來比較成對信號。如果兩個信號之間的相似性具有統計學意義,則認為相應腦區之間存在功能連接。雖然許多研究在測量的信號類型和用于構建功能網絡的統計方法上存在差異,但它們都遵循相似的基本方法論。
網絡建模方法揭示了一些有趣的特征,比如小世界性(其中底層拓撲結構高度局部聚類,并且長距離連接的存在極大地縮短了單元之間的距離)以及模塊化和富人俱樂部組織(其中底層拓撲結構可以粗略地描述為具有高度連接單元的模塊網絡,這些單元之間的連接頻率往往比隨機預期更高)。與此同時,網絡映射的成功增加了對新方法的需求,這些方法致力于在多個空間和時間尺度上揭示大腦的結構和功能。然而,由于缺乏合適的數學框架來表征和分析多變量連接數據,許多研究不得不忽略、忽視或匯總可用信息,以應對大量的潛在復雜性。
最近,研究人員探索了研究人腦的可能性,而不必丟棄或匯總現有的大量數據。一種重要且有前景的方法是使用多層網絡,它提供了一個數學框架來模擬和分析具有多變量和多尺度信息的復雜數據。該研究方向的最新結果為我們對人腦結構和功能的理解提供了新的視角。
人腦的多層網絡表征
多層網絡由若干個不同的經典網絡組成,每個經典網絡編碼了系統特定類型的信息。接下來,本文將簡要討論不同類型的多層腦網絡,在這些網絡中,層間連接性是根據特定相似性定義(例如互相關、頻譜相干等)進行測量的,可能編碼(i)不同頻段的活動,(ii)時變活動,(iii)關于不同任務的活動,以及(iv)結構和功能連接。
標準網絡可以通過鄰接矩陣來表示系統單元之間連接的存在和強度,而多層網絡則需要更高階的矩陣,即張量,來進行適當表征(圖1a)。一般而言,N個節點和L個層的多層鄰接張量的分量用
表示,它編碼了第α層中單元i與第β層中單元j之間的連接性,其中i、j=1,2,...,N。例如,第α層中的層內連接性為
。一種常見的方法是將這個四階張量壓縮成一個名為超鄰接矩陣的二階張量,具有塊結構,其中對角塊編碼了層內連接,非對角塊編碼了層間連接(圖1b)。
圖1.多層網絡表征。
多層網絡的張量表征使我們能夠開發一個強大的數學框架來擴展傳統的復雜網絡分析,如檢測模塊化超單元和識別最核心單元。這類工具大多基于對信息如何在多層系統中傳播的分析,并為人腦的結構分析提供了合適的框架。
雖然一些經典的網絡概念已成功擴展到多層系統中,但用于人腦建模的方法主要基于多層網絡和相互連接的多層拓撲結構。在這兩種模型中,同一節點通常會在多個層上復制,并且根據層所編碼的信息展現出不同的連接模式。多層拓撲結構是一個由不同層組成的邊著色多重圖,這些層之間沒有直接的連接:對于任何i、j=1,2,...,N和α、β=1,2,...,L(其中α≠β),有
。相互連接的多層拓撲結構包括跨層的連接,但只允許在節點的副本之間建立連接:對于任何i≠j和α≠β,
,而對于α≠β,
(如圖1a所示)。
基于頻率的分解
基于頻率的分解是一種提供人腦多層功能表征的方法。對于fMRI來說,信號經過濾波后,通常會保留0.01-0.1Hz之間的成分。頻段的選擇可能會對大腦的功能表征產生深遠影響。事實上,標準方法并不區分來自不同頻段的貢獻,而只考慮一個特定的范圍。由此得到的網絡提供了大腦的功能圖,并允許識別作為樞紐的特殊區域,即具有比其他區域更大連接性或最大化信息流動的功能單位。值得注意的是,雖然信息流的概念在結構網絡中具有明確定義,但在功能網絡中則需要謹慎對待。事實上,功能表征編碼了大腦區域之間的統計顯著相關性,嚴格地說,信息通過這些(通常是非物理的)連接流動的概念是不明確的。因此,本文從信息流的角度對一些網絡描述符進行了解釋,以更好地闡明描述符在結構上的含義,而不是為了表征物理信息動態。
腦網絡樞紐介導了與其他區域之間的相互作用,并且有助于促進大腦的整體運作。它們通常由中心性描述符標識,并且在許多應用中具有特殊的意義。最近的研究表明,不同頻段范圍內的功能連接測量結果可能導致每個區域的重要性發生顯著變化,并且樞紐可能在不同頻段下會有很大的不同。這些結果表明,我們需要一個新的框架來對人腦的功能連接進行建模和分析。也就是說,我們需要一種新的方法來理解大腦不同頻段范圍內的功能連接性,以更好地揭示其內部運作方式。
新框架必須能夠同時考慮來自不同頻段的功能信息:針對每個頻段構建一個功能網絡,并對得到的系統進行整體分析。多層網絡為此提供了數學背景。在這個新框架中,大腦的每個區域被映射成一個網絡節點,并根據其所處的頻段進行編碼,它們通過功能連接與其他節點相連,這些連接對應于特定頻段中的顯著相關性。該方法在圖2中進行了總結,而應用于真實人腦的結果如圖3所示。
圖2.構建多層功能性大腦。
圖3.可視化多層功能性大腦。
節點及其副本(也稱為“狀態節點”)相互連接,這些連接的權重通常是一個自由參數,必須從數據中估計或通過最大化特定成本函數來確定。對于每個單元,狀態節點集合構成一個對應于特定大腦區域的“物理節點”。單個物理節點的狀態節點是按類別相互連接的;也就是說,它們構成一個團。
人腦多層功能表征的不可簡化性(irreducibility)提出了對底層架構進行多層分析的必要性,最近已報告了一些關于網絡樞紐識別的初步結果。在其他情況下,已經表明多層網絡中的樞紐可能與系統每一層中的中樞節點有很大不同。下面給出一個直觀的例子。假設在一個兩層系統中,其中某個節點位于兩個網絡的邊緣,并且假設這樣的節點是兩個層中唯一共有的節點。顯然,這個節點對于兩層之間的信息交換至關重要,因此,就該標準而言,它將是最核心的節點。在經典分析中,各層是分開考慮的,該節點仍然處于邊緣位置(信息交換可以通過比特在系統中進行隨機游走或兩個端點之間的最短路徑來建模)。
對大腦區域進行多層分析時,中心性指標揭示了中樞節點一般與基于單層網絡分析的標準方法所識別的中樞節點不同。最令人驚訝的是,這些中樞節點可用于區分靜息態下精神分裂癥患者的大腦和健康大腦,且具有較高的準確性和靈敏度(兩種情況下均超過80%),從而提高了我們對精神分裂癥的理解,并為在相同框架內分析其他腦部疾病打開了大門。
這些研究為功能層不作為獨立實體的假設提供了證據和支持,表明在不同頻段內和跨頻段的大腦活動存在整合和分離的機制。有研究者提出了這一過程的機制模型,并比較了兩種模型的性能:在模型A中,每個腦區產生單一頻段的振蕩;在模型B中,每個腦區可以產生多個頻段的振蕩。模型B被稱為“多頻模型”,雖然不考慮跨頻相互作用,但在重現實際觀測到的MEG數據方面仍然優于單頻模型。
在一項使用阿爾茨海默病患者靜息態磁腦圖的記錄中,將這些記錄用于構建一個多層網絡,其中各層代表不同頻段(2-4、4-8、8-10.5、10.5-13、13-20、20-30和30-45Hz)上的功能連接。該研究表明,患者的區域連接在不同頻段之間存在異常分布。該方法獲得了較高的分類準確性(78.4%)和靈敏度(91.1%),驗證了多層分析的優越性能。總的來說,這些結果支持并加強了采用多層技術作為神經退行性疾病和精神疾病潛在非侵入性生物標志物的可能性。
時變網絡模型和基于任務的分解
與在頻域中構建功能層不同,考慮到大腦活動的時域可能更具有吸引力,因為時域變化及其映射可能具有生物學上的意義。通常,測量的血氧水平依賴活動被分成一系列時間窗,這些窗口可以重疊或不重疊,并計算感興趣區域之間的成對相關性,以建立每個窗口的功能網絡。然而,需要指出的是,這個處理階段遠未提供一種嚴格且完善的方法來從此類數據中構建功能網絡。在實踐中,重疊和非重疊的窗口并不是統計上獨立的,它們的長度是一個自由參數,并且選擇它們需要仔細檢查數據,以避免映射虛假的連接波動。
由此產生的網絡是一個多層圖,其中每一層對應于大腦活動的功能時間窗。這種方法的優勢在于可以更好地理解人腦在特定任務期間的運作方式。在這方面,描述功能連接如何隨時間變化的多層網絡提供了一個比傳統方法更豐富的框架。在這個框架中,每個狀態節點只與其后續時間點對應的狀態節點相連,形成一個鏈式結構。這種方法為多項研究奠定了基礎,并促進了新的測量指標的發展,以識別學習過程中最具影響力的腦區及其如何在功能模塊中聚集等。
時變網絡的多層模型可用于探索功能波動在靜息態或執行指定活動時的作用,其中在后一種情況下需要定義基于任務的腦活動表征。這種分解方法特別有趣,因為可以對不同任務之間或在學習過程中大腦區域相關活動的重構進行映射。換言之,我們可以了解到大腦在不同任務或學習過程中如何重新組織和調整其功能連接模式。
通過使用來自22名執行言語理解任務的人類受試者fMRI數據發現,該框架可用于更好地表征人類的高級語言加工。雖然眾所周知,左側額葉、顳葉和頂葉皮層的活動非常相關,構成了一個功能系統,但當個體執行自然言語理解任務或休息時,這些腦區是如何成為整合的功能系統的一部分尚不清楚。通過識別多層框架中的功能模塊,包括將經典模塊度最大化到多層域,發現左半球的腦區更傾向于在共激活期間保持較為穩定的活動模式,而右半球的腦區則更傾向于與不同的腦區在不同時間進行協同活動。有人可能會問,是否需要使用如此復雜的計算工具來實現此目的。雖然可以在每個層中分別執行社區(或任何其他網絡描述符)分析,但只有通過執行多層分析才能解釋社區的連續性,或隨時間變化的中心性、影響力、聚類程度等,這是其他單層或聚合方法所沒有的一個關鍵優勢。該結果主要基于大腦功能連接的多層分析,揭示了區域專門化和靈活的網絡重構能力之間存在著一種權衡,并強調了這種新型分析框架在改善我們對大腦功能動態理解方面的作用。
雖然可以通過時間網絡來研究單個任務期間的大腦活動,但最近的研究表明,對應于不同任務的網絡可用于對多任務多層拓撲結構的層進行編碼。與上述時序網絡不同的是,在多任務網絡中,不同任務的節點之間的互連關系是基于它們的類別屬性,而不是基于時間順序。該研究方向的結果表明,靜息態下觀察到的幾個區域間的時間模式在不同的任務中保持不變,這表明存在一種與靜息態網絡結構類似的內在功能網絡架構,并受到次要任務相關功能連接的影響。
結構和功能分解
了解大腦結構、功能和動態之間的相互作用是一個長期的挑戰。這種新穎的多層框架為同時研究結構和功能信息提供了一個獨特的機會(圖4),并且最近已經有人利用這一框架進行了研究。
圖4.多層腦網絡中的結構-功能示意圖。
第一項研究涉及模體(motifs),即具有特定大小(通常為3或4個節點)的子圖,它們在底層系統和一些功能的穩定性中發揮著重要作用。模體的重要性通常通過其相對于網絡零模型的出現來估計。Battison等人(2016)利用了網絡分析領域的數學進展來研究多重模體。在該研究中,每個多重網絡由兩個層組成:一層反映了健康受試者腦區之間的解剖連接(從擴散磁共振成像推斷),另一層編碼了功能關系(從功能磁共振成像推斷)。在這種情況下,多重模體比單層(結構或功能)模體更具信息量。當不同腦區之間存在物理連接且其活動呈現出特定的正相關性時,相應的模體將具有統計學意義。因此,這項工作為功能連接非平凡地受到大腦結構約束的假設提供了進一步的支持。
結論
越來越多的證據表明,我們對人類大腦的理解無法避免地使用了更復雜的多尺度和多層模型。新模型必須考慮大腦在空間和時間維度上的分層組織,以及其功能組織在時域和頻域上的變化,同時與底層結構相互作用。網絡科學的最新進展促進了多層網絡框架的開發,這些拓撲結構能夠解釋系統單元之間同時存在的不同類型關系及其隨著時間的變化情況。未來,我們期望更復雜的結構和動力學模型能夠同時解釋幾種類型的信息。這些模型將整合來自不同領域的多變量信息(例如空間、時間和頻率),跨越從細胞水平到整個大腦區域的不同尺度,旨在揭示結構和動態之間的相互作用如何與腦疾病相關,并影響認知。
參考文獻:Manlio De Domenico, Multilayer modeling and analysis of human brain networks, GigaScience,?https://doi.org/10.1093/gigascience/gix004
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