谷禾健康

短鏈脂肪酸這一詞經常出現在谷禾的文章和報告中，那你真的了解短鏈脂肪酸嗎？短鏈脂肪酸(SCFA)主要是腸道微生物群在結腸內通過發酵碳水化合物(包括膳食和內源性碳水化合物，主要是抗性淀粉和膳食纖維)和一些微生物可利用的蛋白質而產生的。

短鏈脂肪酸主要是乙酸、丙酸和丁酸，在結腸中的濃度比大致為60-70%:20-30%:10-20%。這些代謝產物能夠被宿主利用，尤其是丙酸和丁酸，它們發揮一系列促進健康的功能。它們能被腸粘膜有效吸收，作為能量來源，還能作為基因表達調節劑以及特定受體識別的信號分子，對宿主生理產生重要影響。近幾年的研究還發現其能夠調節免疫細胞發育并抑制炎癥。

然而，三種主要短鏈脂肪酸——乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽——它們在體內的功能和組織分布不同，對宿主生理的影響存在顯著差異。丁酸鹽優先被腸粘膜用作能量來源，還具有抗炎特性，可增強腸道屏障功能和粘膜免疫。丙酸鹽有助于抵抗肝臟中的脂肪形成、降低膽固醇、也有一定的抗炎和抗致癌作用。而乙酸在血液中濃度最高，可用作肝臟膽固醇和脂肪酸合成的底物，增加結腸血流量和氧氣吸收，并通過影響回腸收縮來增強回腸運動。

其次，它們與宿主蛋白(如丁酸和丙酸抑制組蛋白去乙酰化酶)和受體的相互作用也不同。因此，特別需要考慮這些短鏈脂肪酸的微生物來源。與此同時，飲食結構和腸道生理變化如何影響這些脂肪酸的相對產量和在結腸中的濃度也是至關重要的。

本文將重點介紹丙酸鹽和丁酸鹽，因為這兩種短鏈脂肪酸被認為對健康有重要影響，包括丁酸預防結直腸癌，丙酸促進飽腹感并降低膽固醇。而乙酸是大多數腸道厭氧菌的主要發酵產物，也可由還原性乙酸生成，而丙酸和丁酸則由不同的腸道細菌群產生。

我們將探討在人類結腸微生物群中已知的形成這兩種短鏈脂肪酸的途徑，以及各種飲食和環境因素對其產生的調節可能性。詳細了解腸道微生物群的短鏈脂肪酸代謝及其生理功能對于制定個性化的健康營養方案是必不可少的。

丙酸鹽和丁酸鹽在結構、來源、生理功能以及對健康的影響方面存在一些差異。

? 結構上的差異：

丙酸鹽(Propionate)含有三個碳原子，羥基(-OH)位于第二個碳原子上。

丁酸鹽(Butyrate)含有四個碳原子，羥基(-OH)位于第四個碳原子上。

? 來源上的差異：

丙酸鹽通常由腸道細菌通過發酵L-鼠李糖、聚葡萄糖、阿拉伯木聚糖、D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等糖類物質產生。

丁酸鹽可以通過腸道微生物群發酵富含抗性淀粉和果聚糖的食物來增加，如菊粉、馬鈴薯、洋蔥等。

? 功能上的差異：

丙酸鹽在體內的主要功能是作為肝臟中糖原合成的前體物質，有助于調節血糖水平，影響食欲。

丁酸鹽是結腸上皮細胞的首選能源，有助于維持腸道屏障，發揮免疫調節和抗炎作用。丁酸鹽還可以通過減少NF-kB信號傳導和誘導凋亡來促進神經保護。

? 對健康的影響：

丙酸鹽的健康益處主要是調節能量代謝和改善代謝綜合征，可能對調節腸道菌群平衡也有積極作用，但其具體影響取決于個體的腸道菌群組成。

丁酸鹽對健康的影響更為廣泛，包括維持腸道穩態、促進腸道屏障的完整性、刺激絨毛的生長、促進粘蛋白的產生。以及改善認知功能、促進睡眠、調節社交行為和在糖尿病中的潛在益處。

01
人體是如何產生丙酸鹽以及主要參與的菌群

丙酸鹽是許多生物(從細菌到人類)的代謝副產物，產生丙酸的代謝途徑可分為三類。主要發酵途徑將不同的碳源分解代謝為丙酸鹽(圖A)；分解代謝途徑則能將多種氨基酸降解為丙酸鹽(圖B)；此外，通過與從丙酮酸或二氧化碳生成生物質前體相關的合成代謝途徑也可以生產丙酸鹽(圖C)。

產生丙酸鹽的代謝途徑

doi.org/10.3390/fermentation3020021

腸道微生物通過發酵不可消化的碳水化合物產生的丙酸鹽是體內丙酸鹽的主要來源。下面將講述腸道中丙酸鹽通過發酵碳水化合物的三種主要產生途徑以及參與這些途徑的微生物。

與氨基酸降解和生物合成途徑相比，發酵途徑不僅提供能量，還幫助消耗由糖分解代謝產生的還原輔因子。它們在能量產生和維持氧化還原平衡中的作用，使這些途徑能夠與細胞生長相耦合。

能夠產生丙酸鹽的微生物種類

doi.org/10.3390/fermentation3020021

??
丙二醇相關途徑

? 鼠傷寒沙門氏菌和Roseburia inulinivorans在這一過程可以產生丙酸

丙酸鹽在腸胃中的生成是由1,2-丙二醇(PDO)發酵菌和PDO消耗菌組成的微生物聯合作用的結果。已知一些生物體(如鼠傷寒沙門氏菌和Roseburia inulinivorans）能同時進行這兩種過程。

在二醇脫水酶和兩種常與乙酸代謝相關的混雜酶（輔酶A依賴性醛脫氫酶磷酸轉酰基酶和乙酸激酶）的共同作用下，PDO分解代謝為丙酸，同時生成一個ATP和一個還原輔因子。

然而，通過該途徑產生丙酸取決于可用于其他細菌生長的碳水化合物，據報道巖藻糖和鼠李糖是丙酸的前體。

通過1,2-丙二醇形成丙酸的微生物途徑

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

霍氏大腸桿菌(E.hallii)和羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)雖然無法在巖藻糖或鼠李糖上生長，但仍然能夠利用1,2-丙二醇產生丙酸和丙醇。此外，宏基因組研究表明，其他腸道厭氧菌，包括Flavonifractor plautii、Intestinimonas butyriproducens和Veillonella?spp. 也可能能夠從這種底物中產生丙酸。因此，不同細菌之間中間體?1,2-丙二醇可能在脫氧糖生產丙酸中發揮重要作用。

??丙烯酸酯途徑

丙烯酸酯途徑在消耗NADH的情況下，使乳酸在ATP中性條件下轉化為丙酸。該途徑存在于幾種細菌中，包括丙酸梭菌(Clostridium propionicum)、埃氏巨球菌(Megasphaera elsdenii)和瘤胃普氏菌(Prevotella ruminicola)。

雖然多種底物可以分解為丙酸和乙酸，包括乳酸、絲氨酸、丙氨酸和乙醇，但葡萄糖發酵在這過程中似乎不會導致任何天然生產者產生丙酸，這可能是因為葡萄糖發酵不會觸發啟動循環所需的乳酸消旋酶的表達。

??琥珀酸途徑

琥珀酸途徑主要存在于擬桿菌門和厚壁菌門中，擬桿菌門的一些細菌從膳食碳水化合物生成丙酸，并且擬桿菌門的相對豐度與人類糞便中丙酸鹽的相對水平相關。

? 琥珀酸轉化為丙酸鹽還需要維生素B12

琥珀酸是丙酸的前體，但在高pCO2(二氧化碳分壓)和高稀釋率等條件下，它可在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受到抑制的擬桿菌屬培養物中積累。琥珀酸轉化為丙酸還需要維生素B12，如果缺乏B12，琥珀酸可能無法轉化成丙酸鹽。

人類結腸中的一些厚壁菌門細菌(例如Phascolarctobacterium succinatutens)能將琥珀酸轉化為丙酸；其他革蘭氏陰性菌通過琥珀酸途徑(如韋榮氏球菌屬)或丙烯酸酯途徑(Megasphaera elsdenii)將乳酸轉化為丙酸鹽。

? 氨基酸降解產生丙酸

纈氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸和蛋氨酸的降解可導致通過丙酰輔酶A產生丙酸和ATP。

由于氨基酸的合成和隨后的分解代謝途徑存在于多種微生物中，因此可以使用氨基酸合成代謝和分解代謝途徑的組合從葡萄糖生產丙酸。

幾種擬桿菌在蛋白水解和肽形成丙酸方面發揮重要作用。

蘇氨酸的產生和分解代謝已在大腸桿菌中得到廣泛研究，作為丙酰輔酶A的可能來源，可用于生產各種化學物質，包括丙醇、紅霉素和3-羥基戊酸。此外，考慮到氧化還原和能量平衡，纈氨酸/異亮氨酸和蘇氨酸途徑的組合具有協同作用，可以略微提高丙酸產量。

除此之外，可以利用丙酮酸經過檸檬酸途徑產生丙酸，由于和菌群關聯較小，在這就不展開描述了。

??增加丙酸鹽生成的底物

一些益生元等化合物可以影響丙酸鹽的生產，不過由于濃度以及腸道微生物群落構成的不同，這些化合物的調節丙酸鹽產生時具有一定差異。

? L-鼠李糖能夠明顯增加丙酸鹽產量

L-鼠李糖或6-脫氧-L-甘露糖是一種天然脫氧糖。它存在于多種動物、植物和細菌多糖中。在短期體外實驗中，L-鼠李糖已被證明能使丙酸產量增加四倍于乳果糖。

在一項人體體內研究中也獲得了類似的結果，其中受試者在三個不同的時間被給予25克L-鼠李糖、乳果糖或D-葡萄糖。攝入后24小時測量血清丙酸，L-鼠李糖的血清丙酸明顯高于乳果糖或D-葡萄糖的血清丙酸。

一項長期研究也證實了L-鼠李糖誘導丙酸的作用，該研究結果表明，與攝入D-葡萄糖作為對照相比，攝入25克L-鼠李糖可顯著提高人體28天內的血清丙酸水平。

? 抗性淀粉有助于增加丙酸

抗性淀粉對淀粉酶降解具有抗性，但它會發酵成丁酸或丙酸。特別是，來自大米的抗性淀粉與丙酸產量增加有關。

研究了抗性淀粉在大鼠體內的發酵情況，飼喂抗性淀粉(630g/kg飼料)的大鼠的肝臟甘油三酯和總膽固醇濃度顯著低于對照組。與此同時，血清丙酸濃度也顯著增加。

? 菊粉對于增加丙酸和丁酸非常有效

菊粉屬于果聚糖家族，主要由β-(2,1)連接的果糖基組成。它天然存在于菊苣和菊芋等開花植物中。作為益生元，菊粉已被證明對增加丁酸和丙酸的產量非常有效。使用人體腸道微生物體外模擬研究了菊粉增加丙酸的效果。

補充菊粉1周(5g/d)后觀察到短鏈脂肪酸產生的代謝變化。較高濃度的短鏈脂肪酸源于丙酸和丁酸產量的增加。

此外一項針對喂食菊粉(10%)的大鼠的體內研究也導致丙酸產量大幅增加，高達 58.4mmol/。

? 聚葡萄糖

聚葡萄糖是一種支鏈、隨機聚合的多糖，主要由葡萄糖合成，在胃腸道上部不會被消化。使用結腸模擬器研究了這種底物對結腸微生物組成和代謝活性的調節作用。與對照糖木糖醇(8.3mmol/L)相比，短鏈脂肪酸產量顯著增加，尤其是丙酸鹽(22.9mmol/L)。

? 阿拉伯木聚糖

阿拉伯木聚糖是許多谷物中發現的主要非淀粉多糖，是膳食纖維的一部分。

在體內研究中，比較了54只大鼠，這些大鼠分別喂食對照飲食(含710g/kg小麥)、阿拉伯木聚糖補充飲食(610g/kg小麥淀粉加100g/kg玉米阿拉伯木聚糖)和膽固醇補充飲食(不含或含2g/kg 膽固醇)。由于短鏈脂肪酸的積累，尤其是丙酸(摩爾百分比>45%)，盲腸pH值從7降至6。然而，丁酸的產生不受影響。

車前草是一種可溶性纖維來源，可提供與麥麩阿拉伯木聚糖相當的多糖。在一項大鼠體內研究中，比較了車前草(5%)對盲腸和結腸發酵的影響與麥麩 (10%) 的影響。研究發現，車前草發酵可產生更高的短鏈脂肪酸，尤其是盲腸和所有結腸中的丙酸更多。

除此之外，D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等物質也可以增加人體丙酸鹽的產生。

02
丙酸鹽對人體健康的利與弊

丙酸鹽已被證明具有抗脂肪形成和降低膽固醇的作用。它還對體重控制和進食行為有很強的影響。此外，有研究表明，丙酸和丁酸一樣，對結腸癌細胞具有抗增殖作用。

丙酸鹽對健康的影響

doi: 10.1111/j.1753-4887.

然而，與結腸細胞用作能量來源的丁酸不同，丙酸在血液循環中的濃度較高。因此，丙酸的生物活性可能不僅限于結腸本身，還擴展到人體的其他部位。需要強調的是，了解體內結腸丙酸濃度或短鏈脂肪酸濃度不足以推斷健康狀況。

??影響肝細胞的脂質合成

肝臟的脂質合成包括將飲食來源的脂肪酸和甘油轉化為具有不同脂肪酸組成的膽固醇和甘油三酯。然后，這些肝臟脂質分子被結合到脂蛋白中，從而通過循環分布到各種組織中。

? 脂質合成受到短鏈脂肪酸的強烈影響

有趣的是，肝細胞中的脂質合成受到腸道纖維發酵產生的短鏈脂肪酸的數量和類型的強烈影響。丙酸鹽已被確定在其中一些過程中發揮重要作用。

對肝臟脂質合成的飲食調節早期觀察顯示，膳食纖維攝入與肝臟脂質合成密切相關。這種影響的部分原因如下：1）糞便中膽固醇和膽汁酸從腸道排出的增加；2）膽固醇向膽汁酸的肝臟轉化率較高；3）通過減少乳糜微粒的大小和降低膽固醇在乳糜微粒中的摻入來優化脂蛋白的外周代謝。

? 降低血清膽固醇水平、抑制脂肪酸合成

短鏈脂肪酸作為微生物碳水化合物發酵的產物，在肝臟脂質合成中發揮著特定作用，已被證明在喂食大鼠時可降低血清膽固醇水平。對分離的大鼠肝細胞的體外研究表明，丙酸對脂肪酸合成有抑制作用，但對膽固醇合成沒有抑制作用。

其他大鼠實驗表明，加入纖維的飲食可降低肝和血漿膽固醇水平及血漿甘油三酯中的膽固醇，而肝甘油三酯沒有受到影響。

盡管這些研究的結果令人信服，但其他研究并不總是能夠證實丙酸鹽對脂質代謝的抑制作用。例如，每天在面包中補充9.9克丙酸鹽不會改變6名健康志愿者的脂質代謝，甚至會導致5名受試者的甘油三酯濃度升高。

在另一項研究中，比較了丙酸鹽對人和大鼠肝細胞脂質代謝的影響。發現濃度為0.1mmol/L的丙酸鹽對大鼠乙酸鹽合成脂質有抑制作用。然而，在人類肝細胞中，需要更高濃度的丙酸鹽(約10-20 mmol/L)才能獲得同樣的抑制作用。該值比門靜脈血中丙酸鹽的濃度高100-200倍，表明大鼠模型不能完全外推到人類的情況。

??作為影響飽腹感的分子

丙酸鹽不僅具有降低膽固醇和抗脂肪生成的作用，還可能通過刺激飽腹感來控制體重。已有研究表明，短鏈脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸)具有誘發飽腹感的作用。

? 丙酸鹽影響腸道激素的形成進而影響飽腹感

現有證據表明，細菌調節腸道激素(如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY(PYY))的形成，是通過短鏈脂肪酸介導的。乙酸、丙酸和丁酸的生理濃度，以及pH值從7.5降至6.0，會顯著增加腸內分泌結腸細胞系STC-1中的胰高血糖素原和PYY。

GLP-1和PYY是刺激飽腹感的激素，由L細胞(主要位于回腸和結腸)響應營養攝入而釋放。GLP-1促進胰島素分泌和胰腺β細胞增殖，同時控制肌肉細胞中的糖原合成；而PYY則減緩胃排空。相反，生長素釋放肽刺激食欲，主要由胃中的P/D1細胞產生。

不易消化的碳水化合物，如低聚果糖、乳糖醇和抗性淀粉，通過調節腸道肽GLP-1、PYY和生長素釋放肽的產生，有效地誘導飽腹感，這一機制還涉及腸道微生物群落。

? 丙酸鹽對攝食行為有顯著影響，誘導瘦素產生

在短鏈脂肪酸中，丙酸鹽被重點研究作為一種飽腹感誘導劑，對能量攝入和攝食行為有顯著影響。人體和動物試驗表明，丙酸鹽給藥(體內范圍為130-930mmol/L，體外范圍為0.01-10mmol/L)顯著增強飽腹感并降低進食欲望。

丙酸鹽觸發的飽腹感信號之一是瘦素，這是一種強效的厭食激素，通過中樞神經系統中表達的受體抑制食物攝入。研究顯示，每天服用500μmol的丙酸鹽幾乎使小鼠血漿中的瘦素濃度翻了一倍。

在另一項研究中，濃度為3mmol/L的丙酸在mRNA和蛋白質水平上誘導了人內臟脂肪組織中瘦素的產生。這些數據表明，腸道微生物群對肥胖的調節作用可能部分由短鏈脂肪酸(特別是來自微生物碳水化合物發酵的丙酸)介導。

? 影響心腦血管健康

丙酸鹽通過與腸道受體GPR 41和GPR 43(也稱為脂肪酸受體FFAR2和FFAR3)相互作用，對心腦血管健康具有一些潛在的影響。

? 腦血管患者體內的丙酸鹽含量較低

編輯?

谷禾的數據中發現，與健康對照相比，腦血管疾病患者中的丙酸鹽含量較低，并且具有明顯的統計學差異。因此丙酸鹽的含量可能是影響心腦血管健康的一個重要指標。

? 較高的丙酸鹽濃度患冠狀動脈硬化風險較低

最近一項大型橫斷面研究表明血漿丙酸濃度與冠狀動脈疾病存在關聯，較高濃度的丙酸鹽與較低的冠狀動脈粥樣硬(CAD)風險相關，且與已知的心血管風險因素無關。

如上所述，越來越多的實驗數據表明，丙酸鹽可能對高血壓、內皮功能障礙和高膽固醇血癥等心血管風險因素產生有益影響。

??丙酸鹽在癌癥中的潛在作用

短鏈脂肪酸對癌癥(尤其是結腸癌)的影響已被廣泛研究。丁酸能夠調節基因表達，并對細胞凋亡和細胞周期的關鍵調節因子產生影響。

幾種機制促成了丁酸對基因表達的調節作用。這些機制包括組蛋白和非組蛋白的過度乙酰化以及DNA甲基化的改變，從而增強了轉錄因子對核小體DNA的可及性。

? 丙酸鹽誘導結直腸癌細胞凋亡

在一項研究中，丙酸鹽和乙酸鹽(濃度分別為26-40和9-16mmol/L)在人類結直腸癌細胞系中誘導了典型的細胞凋亡跡象。這些跡象包括線粒體跨膜電位的喪失、活性氧的產生、胱天蛋白酶3加工和核染色質凝聚。

? 抑制結腸癌細胞系的生長

短鏈脂肪酸對結腸上皮細胞增殖具有矛盾作用。雖然這些陰離子刺激正常隱窩細胞，但它們抑制結腸癌細胞系的生長。

丁酸鹽和丙酸鹽也是誘導分化和細胞凋亡的最有效脂肪酸。因此，它們通常可以預防癌癥的發展，尤其是預防結直腸癌。雖然丁酸比丙酸更有效，但它主要被結腸細胞吸收作為能量來源。相比之下，丙酸和乙酸鹽進入血液循環的濃度比丁酸高得多，并且它們被肝臟大量吸收(約60%)。由于這些陰離子在肝臟中的濃度很高，它們很可能會影響肝癌細胞以及已知會導致肝臟轉移的其他典型癌細胞，例如乳腺癌和結腸癌。

一項針對猝死患者的研究表明，外周血中的短鏈脂肪酸數量可以量化。因此，這種循環中的丙酸鹽、乙酸鹽和丁酸鹽的抗癌作用非常值得研究；例如，這種影響會在多大程度上延伸到小腸、大腸和肝臟之外，從而影響不同的組織？

!

丙酸鹽過高會有什么危害？

? 丙酸鹽過量可能與阿爾茨海默病相關

最近的幾項研究提供了丙酸鹽與阿爾茨海默病(AD)之間聯系的證據。例如，分析了阿爾茨海默病患者和健康對照者的唾液樣本，發現阿爾茨海默病患者的丙酸水平比健康對照者高出1.35倍。分析了輕度認知障礙者、阿爾茨海默病患者和健康對照者的唾液樣本，也發現AD患者的丙酸水平顯著升高。

幾項嚙齒動物研究也將糞便和循環中丙酸鹽水平與阿爾茨海默病聯系起來。接受AD患者糞便微生物群移植的小鼠丙酸水平高于對照組。

此外，發現阿爾茨海默病小鼠海馬體中的丙酸增加了1.23倍。也發現阿爾茨海默病小鼠前額葉皮層中的丙酸濃度顯著高于野生型小鼠，6個月大的阿爾茨海默病小鼠糞便中的丙酸濃度也顯著更高。

? 丙酸血癥的丙酸鹽代謝異常

丙酸血癥是人類最常見的有機酸代謝紊亂，是一種由丙酰輔酶A羧化酶基因缺陷引起的先天性代謝錯誤，丙酸過量且無法通過丙酰輔酶A轉化。

丙酸血癥患者的體內丙酸及其代謝物水平顯著升高，會引起代謝性酸中毒、血氨升高，可能還會誘導一些嚴重的并發癥如腦損傷、心肌病發生。

?有研究認為過多的丙酸鹽可能導致肥胖和糖尿病

2019年哈佛大學公共衛生學院發表的一篇文獻稱：小鼠長期接觸丙酸將導致肝細胞產生更多葡萄糖，形成高血糖癥，這是糖尿病的一個典型特征。此外，研究人員還發現，長期服用丙酸鹽劑量的小鼠，其體重會顯著增加，胰島素抗性也會增大。

還對14名健康人開展對照試驗，受試者被隨機分為兩組，其中一組的餐食中添加1克丙酸鹽，另一組添加安慰劑。結果顯示，進餐后不久，丙酸鹽組受試者血液中的去甲腎上腺素水平顯著升高，胰高血糖素等激素水平也有所增長。這表明丙酸鹽可能會作為“代謝破壞者”，增加人類患糖尿病和肥胖癥的風險。

而這與前文丙酸鹽會影響脂質合成與攝食行為相矛盾，因此，丙酸鹽對人體的影響可能取決于其含量以及人體獨特的腸道菌群結構與代謝能力。

內源性丙酸鹽與外源性丙酸鹽存在區別

內源性丙酸：指的是人體內部產生的丙酸，通常情況下，人體中的微生物能夠在結腸中通過發酵未完全消化的碳水化合物來產生丙酸，這些丙酸對人體是有益的。

外源性丙酸：指的是從外部來源攝入的丙酸，比如通過食物攝入或作為補充劑。以及在一些藥物中也可能含有丙酸鹽。

★ 外源性丙酸鹽攝入過多對代謝健康有害

但已經有各種研究表明，外源性地攝入和自體產生的丙酸作用并不一樣，外來的丙酸對個體的許多代謝過程有不利影響。

哈佛大學公共衛生學院的研究人員完成了一項實驗，發現從食品中攝入的丙酸在短期內會導致高血糖、胰島素偏高，而且長期攝入將會造成肥胖和胰島素抵抗等更嚴重的癥狀。

我們通過口腔攝入含丙酸添加劑的食物后，會激活我們的交感神經系統，并促使體內胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白4等激素的升高。受到激素影響，肝糖原持續分解，血糖升高。身體開始分泌更多胰島素進行代償降低血糖濃度，最終導致胰島素抵抗和肥胖產生。

這項研究表明，自身產生的丙酸和外界攝入的丙酸具有不同的功能，我們推測，這是因為從食物中攝入會極大地增加細胞和丙酸的接觸，而細菌產生的僅僅只會局限在結腸部分。

03
人體如何產生丁酸鹽以及主要參與的菌群

在人體腸道中，丁酸由膳食纖維經細菌發酵產生，通過兩種代謝途徑。在第一條途徑中，丁酰輔酶A被磷酸化形成丁酰磷酸，并通過丁酸激酶轉化為丁酸。在第二條途徑中，丁酰輔酶A的輔酶A部分通過丁酰輔酶A：乙酸輔酶A轉移酶轉移到乙酸鹽，從而形成丁酸和乙酰輔酶A。其中丁酰輔酶A：乙酸輔酶A轉移酶途徑占主導地位。

對人類糞便微生物群的放射性同位素分析也表明，腸道中的大多數丁酸鹽是由碳水化合物通過Embden-Meyerhof-Parnas(糖酵解途徑)由乙酰輔酶A產生的。

? 少量的丁酸鹽也可由蛋白質合成

除了碳水化合物，少量的丁酸也可以通過谷氨酸、賴氨酸、戊二酸和γ-氨基丁酸途徑由蛋白質合成。厚壁菌種也對氨基酸表現出高活性，特別是腸單胞菌(Intestinimonas AF211)，它通過不同的途徑將葡萄糖和賴氨酸發酵成丁酸。

形成丁酸鹽的微生物途徑

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

碳水化合物通過糖酵解發酵為丙酮酸顯示為綠色，從乙酰輔酶A形成丁酸鹽顯示為黑色，氨基酸發酵途徑顯示為藍色(以中間體命名不同的谷氨酸途徑)，乳酸和琥珀酸發酵分別顯示為紫色和粉色。

? 人結腸中的瘤胃球菌和毛螺菌是產丁酸的主力

除食源性丁酸，人體內丁酸主要是由盲腸和結腸的厭氧型細菌發酵產生，而由胃和小腸產生的丁酸含量極低。大腸產丁酸的菌種主要是梭菌屬XIVa和IV族，以及真桿菌屬和梭桿菌屬

盲腸和結腸中丁酸的產生速度和數量主要取決于腸道微生物組成、日常膳食中可利用發酵成分組成等。在人的結腸中，厚壁菌門中的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)這兩個主要科，以及包括丹毒絲菌科(Erysipelotrichaceae)和梭菌科(Clostridiaceae)在內的其他厚壁菌門物種，都發現了丁酸生產菌種與非生產菌種的交替存在。

但應注意，許多人類結腸的主要厚壁菌門(例如Blautia spp.、Eubacterium eligens、Ruminococcus spp.)缺乏從碳水化合物中生成丁酸的能力。

產生丁酸鹽的細菌被認為在生命的第一年內定植于宿主，并且在成年時占總細菌群落的20%以上。在消化道中發現的已知丁酸鹽生產者中，大多數似乎屬于毛螺菌科和瘤胃球菌科。我們將簡要介紹兩個丁酸生產菌。

? 普拉梭菌

普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)是健康人類微生物群中最豐富的菌種之一，也是主要的丁酸鹽生產者之一。它通過丁酰輔酶A：乙酸輔酶A轉移酶產生丁酸，并消耗乙酸。

雖然F.prausnitzii菌株是專性厭氧菌，但在核黃素(維生素B2)和還原性化合物(如半胱氨酸或谷胱甘肽)存在的情況下，低濃度氧氣也能促進其生長。

氧氣消耗會伴隨丁酸形成的減少。F. prausnitzii分離株在利用食物多糖(如淀粉和半纖維素)生長方面能力有限，但一些菌株可以利用菊粉和果膠衍生物，并且普遍利用糖醛酸。

? 腸道炎癥患者產生丁酸會減少

F. prausnitzii在炎癥性腸病患者中很少見，尤其是克羅恩病，有證據表明它具有抗炎作用，因此引起了人們對其作為潛在治療藥物的興趣。同樣，據報道，Butyricicoccus pullicaecorum在炎癥性腸病患者中較少見，并且也可能具有治療潛力。

注：其他瘤胃球菌科細菌也能產生丁酸，但人們對大多數此類生物知之甚少。關于Faecalibacterium prausnitzii，詳見：腸道核心菌屬——普拉梭菌（F. Prausnitzii），預防炎癥的下一代益生菌

? 毛螺菌科

直腸真桿菌(Eubacterium rectale)和密切相關的羅氏菌屬(Roseburia)構成了產丁酸毛螺菌科的主要群體，它們具有相同的丁酰輔酶 A：乙酸輔酶 A 轉移酶途徑來生產丁酸，并且其丁酸合成基因的基因組組織也相同，從乙酰輔酶A到丁酰輔酶A。

? 羅氏菌屬通過代謝飲食多糖產生丁酸

在某些Roseburia菌株中，特別是在弱酸性pH值下，丁酸幾乎是唯一產生的發酵酸，乙酸的凈消耗通常伴隨著丁酸的形成。一些其他菌株和物種除了產生丁酸外，還產生甲酸和乳酸。基因組分析表明，該群體具有相當大的利用飲食來源的多糖的能力，包括淀粉、阿拉伯木聚糖和菊粉，不同菌株和物種之間的差異很大。

其他擁有丁酰輔酶A：乙酸輔酶A轉移酶基因的毛螺菌科包括Eubacterium hallii、Anaerostipes hadrus、Coprococcus catus、與分離株SS3/4和M62/1有關的未鑒定物種。

? 一些毛螺菌科細菌利用乳酸和乙酸來產生丁酸

某些毛螺菌科能夠在乳酸和乙酸鹽存在下生長并產生丁酸，其總凈化學計量為4mol乳酸和2mol乙酸鹽產生3mol丁酸?。

這包括僅使用D-乳酸的物種Anaerostipes?hadrus和能夠利用兩種乳酸異構體的E. hallii。

此外，雙歧桿菌等常見益生菌配方中的微生物與丁酸鹽生產者之間的交叉喂養相互作用已被證明是可以產丁酸鹽的。

人體腸道中的主要丁酸生產者

doi: 10.3389/fmicb.2022.1103836.

??增加丁酸鹽生成的食物

飲食對人體微生物群有顯著影響，通過飲食干預可顯著改變細菌數量并增加微生物多樣性。富含纖維的飲食對丁酸鹽的產生特別有益，因為它可以滋養產生丁酸鹽的細菌。

? 高纖維飲食能夠有效增加丁酸鹽的生成

蔬菜、水果、豆類和全谷物，它們含有膳食纖維，可被腸道細菌發酵成丁酸鹽等有機化合物。通過食物增強微生物群是促進消化系統健康和丁酸鹽生成的有效且安全的方法。因此，增加丁酸鹽產量的最佳方法是通過高纖維飲食。

? 高脂、低纖維飲食不利于丁酸鹽的生成

高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的飲食已被證明會破壞微生物組中丁酸鹽的產生。在一項研究中，研究人員分析了短期飲食限制碳水化合物攝入量的肥胖參與者的微生物組，從而限制了他們對植物性膳食纖維的消耗。

在低碳水化合物飲食(每天24克)和中等碳水化合物飲食(每天164克)4 周后，短鏈脂肪酸的濃度低于高碳水化合物飲食(每天399克)。具體來說，當碳水化合物攝入量減少時，丁酸鹽濃度會降低。

同時還發現，厚壁菌門細菌Roseburia和E.Rectale的密度與丁酸鹽濃度之間存在聯系，兩者都隨著碳水化合物攝入量的減少而降低。

一些食源性物質產生短鏈脂肪酸的量

? 抗性淀粉

研究表明，從生馬鈴薯、高直鏈淀粉玉米和全谷物中提取的阿拉伯木聚糖中，含有高含量2型抗性淀粉的食物顯著增加了丁酸鹽的產量。

在174名健康年輕人的飲食中添加馬鈴薯抗性淀粉后，丁酸鹽產量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也進行了測試，但只有當食用土豆中的抗性淀粉時，糞便中的丁酸總量才會顯著增加。

? 果聚糖（菊粉）

許多研究表明，菊粉可以增加短鏈脂肪酸的產量，包括丁酸鹽。這可能解釋了香蕉在潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者的飲食中如此有效的原因之一。然而，鏈長較短的果聚糖通常比鏈長的果聚糖（如菊粉）更容易喂養產丁酸菌。

也就說，抗性淀粉和果聚糖(短鏈低聚果糖和長鏈菊粉)在腸道中發酵時會產生丁酸鹽。

富含抗性淀粉的食物：全麥面包、燕麥、大麥和糙米等全谷物；黑豆、紅豆、綠豆等豆類；馬鈴薯、玉米、菊苣根、牛蒡根、魔芋根、亞麻籽。

富含果聚糖的食物：洋蔥、菊苣、香蕉、朝鮮薊、蘆筍、大蒜、韭菜、西蘭花、開心果。

需要注意的

由于人與人之間的常駐微生物存在顯著差異，并且它們消化某些底物的能力不同，因此比較明智的選擇是食用包含多種抗性淀粉和果聚糖的飲食。例如以馬鈴薯抗性淀粉、燕麥麩皮纖維或車前草種子或短鏈低聚半乳糖、長鏈低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期補充，增加丁酸鹽水平。

04
丁酸鹽在調節健康中發揮的作用

丁酸鹽作為一種重要的的調節因子，是宿主-微生物串擾的關鍵介體。丁酸鹽在體內可以通過脂肪酸氧化為機體供應能量，是腸道上皮細胞的主要供能物質。

丁酸鹽還與機體健康密切相關，對調節腸道健康、修復腸道屏障、抑制炎癥及癌癥等病癥意義重大。在養殖業中常添加丁酸鹽保護動物健康生長，如預防斷奶仔豬腹瀉、調節雞腸道菌群并增強其免疫力等。

??為腸道細胞提供能量

丁酸鹽是結腸細胞的主要能量來源，結腸細胞是構成腸道內壁的細胞。

與身體中使用糖(葡萄糖)作為主要能量來源的大多數其他細胞不同，腸道內壁細胞(結腸細胞)主要使用丁酸鹽。如果沒有丁酸鹽，這些細胞就無法正確執行其功能。

? 丁酸鹽為結腸細胞提供能量，細胞利于產丁酸鹽細菌的生長

厚壁菌屬的成員以產生丁酸鹽而聞名，像Roseburia，Faecalibacterium prausnitzii，直腸真桿菌(E.rectale)等。

這種關系是相互的。丁酸鹽為結腸細胞提供燃料，作為回報，這些細胞有助于提供一個無氧環境，有益的腸道微生物在其中茁壯成長。這可以控制炎癥，保持腸道細胞健康，并使腸道細菌保持健康。

??促進腸道運動

實驗研究表明，丁酸鹽通過作為短鏈脂肪酸受體的配體和激活劑，誘導腸道激素肽YY或介導腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺來促進腸道運動。

丁酸鹽還可以通過上調Na+—H+交換器和誘導ATPase離子交換器基因來增強水和電解質的吸收。并且可能有益于預防某些類型的腹瀉。

??抗炎、抗癌特性

丁酸鹽對腸道具有抗炎和抗癌功能。

腸道內壁會保持低水平的炎癥，以防與微生物群接觸的粘膜表面發生任何變化。低水平的炎癥受到嚴格控制，但如果它被破壞，會導致氧化損傷，并可能在很長一段時間內導致癌癥。

? 丁酸鹽減少促炎細胞因子的產生

丁酸鹽會阻止體內的一些促炎物質發揮作用。丁酸鹽的抗炎作用可減少氧化應激并控制自由基造成的損害。

丁酸鹽的抗炎特性，部分原因是其抑制核轉錄因子(NF-κB)的激活，通過下調NF-κB信號通路，丁酸鹽可以調節促炎細胞因子的產生。

? 丁酸鹽阻止結腸癌細胞的生長

丁酸鹽也是一種組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑。組蛋白脫乙酰酶是大多數癌癥中產生的酶。因為丁酸鹽是一種抑制劑，它實際上會改變基因表達，抑制細胞增殖，誘導細胞分化或凋亡。因此，它可以阻止癌細胞的發展。

有證據表明，結直腸癌(CRC)患者的微生物組圖顯示主要產丁酸菌屬減少，包括羅氏菌屬(Roseburia)、Clostridiales、Faecalibacterium和Lachnospiraceae科成員，而使用產丁酸的丁酸梭菌可有效減少癌細胞增殖并增強癌細胞凋亡。

??修復腸道屏障，防止腸漏

腸上皮細胞的屏障功能是重要的第一道防線，確保上皮層具有適當的通透性。研究發現丁酸鹽能夠修復和增強腸上皮細胞的屏障功能。

? 丁酸鹽上調粘蛋白的表達，增強粘液屏障

最新研究表明，丁酸對腸屏障功能具有保護作用。例如，丁酸能夠上調粘蛋白2(MUC2)的表達。粘蛋白2是腸粘膜表面主要的粘蛋白，可增強粘膜層，從而限制有害物質通過腸道。

? 丁酸鹽對腸道屏障的影響可能具有濃度依賴性

此外，丁酸還能增加三葉因子(TFF)的表達，這是一種粘蛋白相關肽，有助于維持和修復腸粘膜。丁酸還調節緊密連接蛋白的表達，以降低細胞旁通透性。其中一種機制是通過激活單分子層中的AMP活化蛋白激酶。

體外模型研究表明，丁酸對腸道屏障功能的影響可能具有濃度依賴性。丁酸在低濃度(≤2 mM)時可促進腸道屏障功能，但在高濃度(5或8 mM)時可能通過誘導細胞凋亡來破壞腸道屏障功能。

根據哺乳動物胃腸道中的生理濃度，目前體外模型中推薦使用的丁酸濃度為0-8mM。然而，考慮到大多數丁酸在結腸上皮中被代謝為能量底物，體內和體外模型中治療劑量可能存在差異。

??抗氧化能力

說起抗氧化，我們先了解一下自由基。它基本上是體內化學反應產生的廢物。另一方面，抗氧化劑是身體抵御它們的防御措施。大量自由基會造成損害并壓倒身體的修復系統。我們稱之為氧化應激。氧化應激被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。

? 丁酸鹽增加谷胱甘肽，可以中和自由基

結腸或大腸是身體產生的廢物的儲存容器。較高的丁酸鹽水平已被證明會增加谷胱甘肽的水平，谷胱甘肽是一種在人體細胞中產生的抗氧化劑，可以中和腸道中的自由基(自由基與炎癥和許多疾病有關)，從而起到抗氧化作用。

??調節腸道免疫

? 維持厭氧環境，阻止有害菌生長

丁酸通過增強結腸細胞的氧消耗和穩定缺氧誘導因子(HIF)來維持結腸內的厭氧環境，而丁酸的缺失則會促進潛在有害細菌和分子的積聚，例如沙門氏菌、大腸桿菌和一氧化氮(NO)。

腸道中丁酸水平降低，這促進了腸道上皮氧合和鼠傷寒沙門氏菌(S.Typhimurium)的生長，鼠傷寒沙門氏菌是食源性腸道炎癥和腹瀉的已知病因。

? 影響免疫細胞遷移、粘附

除了營造無氧環境外，短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽，還可以作為免疫細胞趨化和粘附的調節劑。丁酸可以調節腸上皮細胞介導的中性粒細胞向炎癥部位的遷移，并且這種作用是濃度依賴性的。

此外，丁酸在細胞增殖和凋亡中發揮作用。丁酸刺激細胞生長和DNA合成，并誘導細胞周期G1期的生長停滯。雖然低濃度的丁酸會增強細胞增殖，但高濃度的丁酸會誘導細胞凋亡。

丁酸鹽等短鏈脂肪酸可以在先天反應過程中通過影響巨噬細胞和粒細胞以及樹突狀細胞的抗原呈遞發生，也可能在適應性免疫反應過程中通過影響T細胞和B細胞功能發生。

短鏈脂肪酸的免疫調節作用

doi: 10.1111/apt.14689.

??影響代謝健康

? 對肥胖存在一定影響，但還不能完全確定

包括丁酸鹽在內的短鏈脂肪酸可通過激活腸細胞內的FFAR來降低食欲和體重。這促進胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY的釋放，前者促進胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，后者降低食欲并減緩胃排空。

短鏈脂肪酸還能減少所謂的“饑餓激素”——胃促生長素(ghrelin)的分泌；FFAR2存在于ghrelin分泌細胞上，包括丁酸鹽和丙酸鹽在內的FFAR2激動劑可減少ghrelin分泌。

丁酸鹽影響脂質代謝的機制

doi: 10.1093/advances/nmx009.

也有證據表明短鏈脂肪酸作用于交感神經系統，交感神經節中FFAR3的激活導致能量消耗增加。

然而，與丙酸鹽一樣，關于丁酸鹽對食物攝入的影響，有相互矛盾的結果報道。

? 丁酸鹽對控制血糖水平可能有潛在好處

研究發現，糖尿病患者和糖尿病前期受試者中丁酸鹽水平降低。

丁酸在腸內分泌細胞(EEC)中與游離脂肪酸受體(FFAR)FFAR2和FFAR3結合，調節腸道激素釋放，如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

丁酸鹽通過多種途徑影響糖代謝的調節

doi: 10.3389/fendo.2021.761834.

這些激素共同作用以保持血糖水平穩定。當血糖過高時，胰島素會告訴身體的肌肉和脂肪細胞吸收多余的葡萄糖，所以說這些激素對肥胖和糖尿病很重要。丁酸鹽增加這些腸道激素的釋放，表明對控制血糖水平和防止體重增加有潛在的好處。

!

丁酸鹽過低會有什么危害？

丁酸鹽過低可能會導致以下危害：

?腸道屏障功能受損：丁酸鹽有助于維持結腸的“生理性缺氧”，并提供能量給結腸細胞，有助于維持腸道穩態。丁酸鹽的減少可能導致腸道屏障功能受損。

?增加慢性疾病風險：變形菌門的兼性厭氧細菌的擴張幾乎總是伴隨著產丁酸鹽細菌豐度的減少，并與許多慢性疾病有關，包括炎癥性腸病、腸易激綜合癥、結直腸癌、2型糖尿病、肥胖等。

?神經炎癥：丁酸鹽具有抗炎特性，對大腦健康具有重要意義。丁酸鹽過低可能導致炎癥增加，影響大腦健康。

?睡眠問題：丁酸鹽可能作為細菌源性促睡眠信號，丁酸鹽過低可能影響睡眠，導致睡眠問題。

?腸道菌群失衡：丁酸鹽過低可能導致腸道菌群失衡，因為變形菌門的擴張伴隨著產丁酸鹽細菌的減少。

?不利于腸道損傷修復：在輕微炎癥或輕度潰瘍部位添加丁酸鹽可以促進腸道損傷的修復，而丁酸鹽過少可能不利于潰瘍的恢復。

!

丁酸鹽是越多越好嗎？

丁酸鹽并不總是越多越好，低濃度丁酸促進細胞增殖和生長，高濃度丁酸反而抑制細胞增殖和生長，增加腸道的通透性。

? 不同部位對丁酸鹽的耐受閾值存在差異

胃腸道不同部位對丁酸鹽的耐受閾值也存在一定差異，胃和小腸對丁酸的耐受閾值低，結腸和盲腸耐受閾值高。

添加普通丁酸鈉制劑(主要在腸道前端被吸收利用），反而造成腸道炎癥、菌群失調。

? 腸道嚴重潰瘍時丁酸鹽可能加劇癥狀

更有意思的是，輕微炎癥或者輕度潰瘍部位添加丁酸鹽可以促進腸道損傷的修復，在嚴重潰瘍腸道部位添加，不利于潰瘍的恢復，甚至加劇整個潰瘍。

有學者發現潰瘍部位的粘膜組織對丁酸的代謝降低，甚至只有正常粘膜組織的一半，主要是由于其轉運載體和氧化相關的酶活降低。

主要參考文獻

Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017 Jan;19(1):29-41.

Gill PA, van Zelm MC, Muir JG, Gibson PR. Review article: short chain fatty acids as potential therapeutic agents in human gastrointestinal and inflammatory disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jul;48(1):15-34.

Hosseini E, Grootaert C, Verstraete W, Van de Wiele T. Propionate as a health-promoting microbial metabolite in the human gut. Nutr Rev. 2011 May;69(5):245-58.

Arora T, Tremaroli V. Therapeutic Potential of Butyrate for Treatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 19;12:761834.

Singh V, Lee G, Son H, Koh H, Kim ES, Unno T, Shin JH. Butyrate producers, "The Sentinel of Gut": Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics. Front Microbiol. 2023 Jan 12;13:1103836.

Gonzalez-Garcia, R.A.; McCubbin, T.; Navone, L.; Stowers, C.; Nielsen, L.K.; Marcellin, E. Microbial Propionic Acid Production. Fermentation 2017, 3, 21.

Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, Scott KP, Flint HJ, Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014 Jun;8(6):1323-35.

Liu H, Wang J, He T, Becker S, Zhang G, Li D, Ma X. Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Adv Nutr. 2018 Jan 1;9(1):21-29.