本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》第一個處方的R語言解決方案。
第一個處方研究評估原料藥粒徑分布、MCC/Lactose比例、崩解劑用量對制劑CQAs的影響。
第二處方研究用于理解顆粒外加硬脂酸鎂和滑石粉對片劑質量和可生產性的影響。處方研究在實驗規模進行（1.0kg，5000片）。
處方研究2
根據處方研究1的結果確定了顆粒內輔料的用量。但是輔料相容性研究顯示acetriptan 與硬脂酸鎂有加合物。本實驗的目的是找到最低的硬脂酸鎂用量并評估增加滑石粉是否可以減少硬脂酸鎂的用量。處方研究1的硬脂酸鎂用量是1%，輔料手冊的用量是0.25%。因此，在0.3%-0.9%范圍研究硬脂酸鎂。調整滑石粉的用量使顆粒外輔料的用量為3.5%。用兩個互補的DOE進行研究。
使用表20的工藝參數用表25的處方制備5.0kg的顆粒。將顆粒分為6個亞批，加入表27所示的硬脂酸鎂和滑石粉。最終混合合物用10kN的力壓片。實驗的結果見表27。
片劑外觀
使用0.3%的硬脂酸鎂會出現粘沖。但是使用0.6%或更高的硬脂酸鎂時外觀良好。
出片力
表28的ANOVA結果提示了線性組份和二次項（AB）是顯著的。圖19顯示了混合組份對出片力的影響。
study2<-data.frame(
y1 = c(431,448,91,114,130,100),
y2 = c(12.4,12.2,11.2,12.0,11.6,11.3),
A = c(0.3,0.3,0.9,0.6,0.6,0.9),
B = c(3.2,3.2,2.6,2.9,2.9,2.6)
)
mod1 <- lm( y1 ~A*B, data = study2)
anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y1
????????? Df Sum Sq ?Mean Sq ?F value??? Pr(>F)???
A????????? 1 118336? 118336 ?1134.21? ?5.755e-05 ***
A:B??????? 1? 28227?? 28227? 270.55?? ?0.0004891 ***
Residuals? 3??? 313???? 104?????????????????????
---
Signif. codes:? 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
library(rsm)
contour(mod1, ~ A+B)
persp(mod1, ~ A+B, zlab=" y1", contours=list(z="bottom"))
study2$A <- as.factor(study2$A) #將自然變量轉為因子變量
study2$B <- as.factor(study2$B) #將自然變量轉為因子變量
mod1 <- lm( y1 ~A*B, data = study2)
library(daewr)
effects <-coef(mod1)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
使用0.3%的硬脂酸鎂時出片力顯著增加。增加硬脂酸鎂時出片力減少。但是在0.6%-0.9%范圍內這種影響可以忽略。
片劑硬度
圖20展示線性混合組份對片劑硬度的影響。當壓片力固定在10kN時，硬脂酸鎂用量增加片劑的硬度下降。
study2<-data.frame(
y1 = c(431,448,91,114,130,100),
y2 = c(12.4,12.2,11.2,12.0,11.6,11.3),
A = c(0.3,0.3,0.9,0.6,0.6,0.9),
B = c(3.2,3.2,2.6,2.9,2.9,2.6)
)
Mod2 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)
anova(mod2)
library(rsm)
contour(mod2, ~ A+B)
persp(mod2, ~ A+B, zlab=" y2", contours=list(z="bottom"))
study2$A <- as.factor(study2$A) #將自然變量轉為因子變量
study2$B <- as.factor(study2$B) #將自然變量轉為因子變量
Mod2 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)
library(daewr)
effects <-coef(mod2)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
溶出和含量均一性
所有的片劑即便是硬 度為12.0kP，均有可接受的溶出度。含量均一性小于30%RSD。因此對溶出度和含量均一性沒有顯著影響。
研究2的總結
基于處方研究2，硬脂酸鎂和滑石粉的用量為0.6%和2.9%。
