Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome - PMC (nih.gov)
數據和材料
Our pQTL summary data were acquired from previously published studies and can be found in the supplemental materials of these studies (Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease | Nature Genetics?[16],?https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj1541?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed?[17], and?Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank | Nature?[18]). The CKDGen consortium meta-analysis data, including the CKD and kidney function, were acquired from?Welcome | CKDGen Consortium Meta-Analysis Data?[95]. The GWAS data for the annualized relative slope change of eGFR can be accessed from?Chronic kidney disease progression 2023 GWAS: African American ancestry | Knowledge Portal Network?[26]. The summary data of other CKD types were extracted from the MR Base and MRC IEU OpenGWAS platform (https://www.mrbase.org/?and?IEU OpenGWAS project) via the TwoSampleMR R package [96,?97]. The SMR-formatted eQTL summary data of GTEx (V8) [20], CAGE [21], Westra et al. [22], and PsychENCODE [23] were acquired from the Yang Lab website (SMR | Yang Lab). The eQTL summary data of eGTLGen are available at?eQTLGen?[19]. The entire GWAS summary statistics for all proteins used in the colocalization analysis are available at?Summary data | deCODE genetics?[98]. The related analysis code and pQTL summary data can also be found in GitHub (https://github.com/ssccsssdu/CKD_Multi_Omics.git) [99].
文章概要
背景:慢性腎臟病(CKD)是一種進展性疾病,目前尚無有效的治療方法。我們的目的是通過整合血漿蛋白質組和轉錄組來確定治療 CKD 和腎功能的潛在藥物靶點。
方法:我們設計了一個綜合分析管道,包括雙樣本孟德爾隨機化(MR)(針對蛋白質)、基于摘要的MR(SMR)(針對mRNA)和共定位(針對編碼基因),以確定潛在的CKD多組學生物標記物,并結合蛋白-蛋白相互作用、基因本體(GO)和單細胞注釋來探索潛在的生物學作用。研究結果包括CKD、廣泛的腎功能表型和不同的CKD臨床類型(IgA腎病、慢性腎小球腎炎、慢性腎小管間質性腎炎、膜性腎病、腎病綜合征和糖尿病腎病)。
結果:利用3個大規模GWAS中3032個蛋白質的pQTLs以及相應的血液和組織特異性eQTLs,我們發現了32個與CKD相關的蛋白質,這些蛋白質在不同的CKD數據集、腎功能指標和臨床類型中得到了驗證。值得注意的是,有 12 個蛋白質先前得到了 MR 的支持,包括成纖維細胞生長因子 5 (FGF5)、異戊烯基二磷酸δ-異構酶 2 (IDI2)、抑制素 beta C 鏈 (INHBC)、嗜丁蛋白亞家族 3 成員 A2 (BTN3A2)、BTN3A3、尿調節蛋白 (UMOD)、 我們還證實了補體成分 4A (C4a)、C4b、170 kDa 的中心體蛋白 (CEP170)、血清學定義的結腸癌抗原 8 (SDCCAG8)、MHC I 類多肽相關序列 B (MICB) 和肝臟表達抗菌肽 2 (LEAP2)。據我們所知,有 20 個新的致病蛋白以前從未報道過。五個新蛋白,即 GCKR(OR 1.17,95% CI 1.10-1.24)、IGFBP-5(OR 0.43,95% CI 0.29-0.62)、sRAGE(OR 1.14,95% CI 1.07-1.22)、GNPTG(OR 0.90,95% CI 0.86-0.95)和 YOD1(OR 1.39,95% CI 1.18-1.64)通過了 MR、SMR 和共定位分析。其他 15 個蛋白也是候選靶標(GATM、AIF1L、DQA2、PFKFB2、NFATC1、激活蛋白 AC、載脂蛋白 A-IV、MFAP4、DJC10、C2CD2L、TCEA2、HLA-E、PLD3、AIF1 和 GMPR1)。這些蛋白質相互影響,其編碼基因主要富集于免疫相關通路,或在不同組織、腎臟相關組織細胞和腎臟單細胞中呈現特異性。
結論:我們對血漿蛋白質組和轉錄組數據的綜合分析發現了32個潛在的治療靶點,它們與CKD、腎功能和特定的CKD臨床類型有關,為開發新型免疫療法、聯合療法或靶向干預提供了潛在的靶點。
參考文獻:Identification of novel therapeutic targets for chronic kidney disease and kidney function by integrating multi-omics proteome with transcriptome