中科院1區TOP|IF8.3：廣西中醫藥大學團隊采用代謝組學-網絡藥理學整合策略，闡明雞骨草的多靶點作用機制

在當今生命科學研究領域，代謝性疾病的防治與傳統中藥的現代化研究已成為兩大備受矚目的熱點方向。隨著全球范圍內脂質代謝紊亂相關疾病發病率的持續攀升，如何從傳統中藥中挖掘有效的治療方案，正成為國際科研界關注的焦點。與此同時，代謝組學與網絡藥理學等多組學技術的迅猛發展，為解析中藥多成分、多靶點的作用機制提供了強大的技術支撐，推動著中藥研究從經驗醫學向精準醫學的轉型。在這樣的學術背景下，一項發表于Phytomedicine期刊的最新研究，通過整合代謝組學、網絡藥理學與分子生物學等多技術手段，為探索中藥治療脂質代謝紊亂的機制提供了極具價值的研究范式，值得我們深入探討。

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156953

正式介紹

基本信息

• 論文標題：整合代謝組學和網絡藥理學揭示雞骨草通過 PI3K/Akt 通路調節脂質代謝紊亂的治療機制

• 發表期刊：Phytomedicine，中科院醫學大類1區Top，IF=8.3001

• 發表日期：2025年9月1日在線發表

研究背景

脂質代謝紊亂（LMDs）已成為全球性公共健康問題，與肥胖、糖尿病等多種代謝性疾病密切相關。目前常用的降脂藥物存在肝毒性、腎毒性等不良反應，因此尋找天然、安全、有效的治療藥物迫在眉睫。雞骨草（Abrus cantoniensis，AC）作為一種具有護肝作用的草藥，在民間常用于多種保健用途，且已有研究表明其具有降脂、護肝等生理活性，但作用機制尚不明確。代謝組學和網絡藥理學的發展為研究植物藥的作用機制提供了有力工具，二者結合可加速先導化合物的發現，加深對植物藥協同作用及潛在副作用的理解。

研究思路

本研究構建高脂飲食誘導的C57BL/6J小鼠脂質代謝紊亂模型，將AC干預后的小鼠分為正常飲食組（ND）、高脂飲食組（HFD）、高脂飲食 + 辛伐他汀組（HFD + SIM）、高脂飲食 + 低劑量AC組（HFD + ACL）和高脂飲食 + 高劑量AC組（HFD + ACH）。通過檢測血清脂質、肝功能指標、炎癥因子、氧化應激指標，進行肝臟組織病理染色，評估AC對脂質代謝紊亂的改善作用。運用非靶向代謝組學技術分析肝臟代謝物變化，鑒定AC調節的代謝物及相關通路。采用超高效液相色譜 - 四極桿飛行時間質譜（UPLC - QTOF/MS）鑒定AC吸收入血的成分，結合網絡藥理學預測關鍵靶點，進行分子對接驗證。最后利用RT - qPCR和western blot技術對關鍵通路（PI3K/Akt/mTOR）及下游效應器進行驗證，從而全面解析AC治療脂質代謝紊亂的分子機制。

圖1：本研究示意圖

研究亮點

本研究首次將代謝組學、網絡藥理學和分子生物學技術有機結合，系統深入地探究AC治療脂質代謝紊亂的機制，突破了傳統單成分單靶點的研究局限，從整體層面揭示其多成分、多靶點、多通路的協同作用機制。通過多組學技術聯用，發現了AC調節的關鍵代謝物和潛在靶點，為深入理解AC的藥理作用提供了新視角，也為其他傳統中藥的研究提供了創新的研究模式。

數據來源和生物信息方法

1、數據來源

動物實驗數據來自C57BL/6J小鼠，包括體重、血清生化指標、肝臟組織相關指標等；代謝組學數據源于小鼠肝臟樣本的液相色譜/質譜（LC/MS）分析；UPLC - QTOF/MS用于鑒定AC吸收入血的成分；網絡藥理學數據來源于Swiss Target Prediction、Pharm Mapper、Gene Card、String、DAVID等數據庫；分子生物學實驗數據來自肝臟組織的RT - qPCR和western blot檢測。

2、生物信息方法

利用Metware Cloud平臺進行代謝組學數據分析，包括主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘法判別分析（OPLS - DA）等，篩選差異代謝物并進行代謝通路分析。通過Swiss Target Prediction和Pharm Mapper數據庫預測AC化合物的潛在靶點，結合Gene Card數據庫中與脂質代謝紊亂相關的靶點，利用Venn分析篩選共同靶點。使用Cytoscape軟件構建活性成分 - 潛在靶點網絡和蛋白質相互作用網絡（PPI），通過DAVID數據庫進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）和基因本體（GO）富集分析，利用Centiscape插件進行拓撲分析篩選核心靶點。運用AutoDock軟件進行分子對接驗證靶點與化合物的相互作用。

主要結果

1、AC對HFD喂養小鼠脂質代謝紊亂的影響

HFD喂養12周后，小鼠體重、肝臟指數和附睪脂肪重量顯著增加，血清和肝臟中脂質、轉氨酶水平升高，炎癥因子水平上升，氧化應激指標失衡，肝臟出現脂質積累和病理損傷。AC干預（6g/kg/d和24g/kg/d）和辛伐他汀（20mg/kg/d）顯著降低了上述指標，改善了肝臟病理變化。小結：AC能夠有效減輕HFD誘導的小鼠脂質代謝紊亂，改善肝臟功能和病理狀態，具有顯著的降脂、護肝、抗炎和抗氧化作用。

圖2：雞骨草對小鼠體重（A）、肝臟指數（B）和附睪脂肪墊重量（C）的影響

2、AC對肝臟代謝譜的影響

非靶向代謝組學分析顯示，HFD喂養小鼠肝臟代謝發生重編程，AC處理后部分代謝紊亂得到逆轉。共鑒定出145種差異代謝物，其中18種VIP>1.0且p<0.05的標志性代謝物受AC顯著調節，涉及類固醇激素生物合成、甘油磷脂代謝等14條生物學相關通路。小結：AC通過調節肝臟代謝物水平，影響多個關鍵代謝通路，進而改善脂質代謝紊亂，維持肝臟脂質穩態和代謝平衡。

圖3：雞骨草治療HFD誘導肥胖小鼠的肝臟代謝譜分析

圖4：雞骨草逆轉HFD誘導的肝臟關鍵通路脂質代謝紊亂

3、AC處理小鼠血液中吸收成分的分析

UPLC - QTOF/MS分析鑒定出AC水提取物中的52種化學成分，其中22種原型化合物吸收入血，包括11種黃酮類、1種三萜類、3種生物堿、4種有機酸和3種其他化合物。小結：明確了AC吸收入血的化學成分，為后續研究其體內藥理活性奠定了物質基礎。

圖5：雞骨草在正離子（A）和負離子（B）模式下的基峰色譜圖；混合對照化合物在正離子（C）和負離子（D）模式下的色譜圖；對照小鼠血清在正離子（E）和負離子（F）模式下的色譜圖；AC處理小鼠血清在正離子（G）和負離子（H）模式下的色譜圖

4、網絡藥理學、靶點預測和蛋白質 - 蛋白質相互作用

通過網絡藥理學分析，預測出22種AC血中活性化合物的506個潛在靶點，結合脂質代謝紊亂相關的6191個靶點，篩選出328個共同靶點。構建PPI網絡，確定PIK3CA、PIK3R1和SRC為關鍵靶點。GO和KEGG富集分析表明，AC與脂質代謝紊亂相互作用的主要靶點與磷酸化正調控、PI3K/Akt信號轉導等過程相關，涉及PI3K - Akt等多條信號通路。分子對接驗證了AC活性成分與關鍵靶點具有較強的結合活性。小結：網絡藥理學分析揭示了AC治療脂質代謝紊亂的潛在靶點和關鍵信號通路，為深入理解其作用機制提供了理論依據。

圖6：雞骨草調節脂質代謝的網絡藥理學和分子對接分析

5、AC對PI3K - Akt信號通路表達的影響

RT - qPCR和western blot結果顯示，HFD喂養小鼠肝臟中PI3K - Akt通路相關基因和蛋白表達顯著上調，AC處理后，除AKT1外，其他靶點的表達均顯著降低，且高劑量AC（ACH）顯著抑制了AKT的磷酸化。小結：AC通過抑制PI3K - Akt通路的激活，抑制下游脂肪生成和炎癥介質的表達，從而改善脂質代謝紊亂。

圖7：雞骨草對肝臟基因和蛋白質表達的影響

研究結論

雞骨草可通過調節血清脂質、抑制氧化應激和炎癥反應、調節與類固醇激素和甘油磷脂代謝相關的肝臟代謝物，改善高脂飲食誘導的脂質代謝紊亂。網絡藥理學確定了SRC、PIK3CA和PIK3R1為關鍵靶點，雞骨草中的活性化合物如木犀草素、刺槐素、槲皮素和schaftoside與這些靶點具有較強的結合親和力。其作用機制主要是抑制PI3K/Akt/mTOR和NF - κB信號通路，抑制脂肪生成和肝臟炎癥。本研究為創新功能性食品開發提供了理論基礎，凸顯了雞骨草在傳統植物療法和營養保健品中調節脂質代謝的潛力，但仍需進一步臨床研究驗證其在人體中的效果和安全性。

研究的局限性和未來方向

本研究存在一定局限性。單一的C57BL/6J小鼠模型難以全面模擬人類復雜的生理和病理特征；草藥提取物成分復雜且不穩定，提取過程影響其濃度和穩定性；實驗周期較短，難以觀察長期變化和藥物效果；作用機制研究深度不足，部分分子生物學和信號通路層面的關鍵機制尚未完全闡明。未來研究可利用不同動物模型比較對AC提取物的反應，優化提取和質量控制過程，運用多組學技術深入揭示作用機制，并開展藥代動力學和長期毒性的臨床前研究。

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