影響含量均一性的顯著因子（%RSD）
數據分析表明含量均一性的彎曲性不顯著。如半正態圖（圖12）所示，影響含量均一性的顯著因子為A（原料藥粒徑）和C（MCC/Lactose）。
mod2 <- lm( y3 ~A+B+C, data = study1)
anova(mod2)
Analysis of Variance Table
Response: y3
????????? Df ?Sum Sq Mean Sq F value?? Pr(>F)??
A????????? 1 2.31125 2.31125 25.7908 0.007088 **
B????????? 1 0.03125 0.03125? 0.3487 0.586593??
C????????? 1 1.40779 1.40779 15.7092 0.016629 *
Residuals? 4 0.35846 0.08962???????????????????
---
Signif. codes:? 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
with(study1, (interaction.plot(A,B,y3, type = "b", pch = c(18,24,22), leg.bty = "o", main = "Interaction Plot of A and B", xlab = "A",ylab = "y3")))
library(daewr)
fullnormal(coef(mod2)[-1], alpha=.025)
effects <-coef(mod2)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
library(BsMD)
LenthPlot(mod2, main = "Lenth Plot of Effects")
#以下將因子變量轉為自然變量
A.num <-study1$A
levels(A.num) <- c(10,30)
B.num <- study1$B
levels(B.num) <- c(1,5)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
mod2 <- lm( y3 ~A.num*B.num, data = study1)
contour(mod2, ~ A.num + B.num)
persp(mod2, ~ A.num + B.num, zlab=" y3", contours=list(z="bottom"))
圖13展示原粒藥粒徑和MCC/Lactose對含量均一性的影響。
影響粉末流動性的顯著性因子
如半正態圖（圖14）所示，顯著因子是A,C。圖15展示原料粒徑以及MCC/Lactose對流動性的影響。
mod3 <- lm( y5 ~A+B+C, data = study1)
anova(mod3)
Analysis of Variance Table
Response: y5
????????? Df? Sum Sq Mean Sq F value? Pr(>F)??
A????????? 1 11.8584 11.8584 51.7241 0.00198 **
B????????? 1? 0.0421? 0.0421? 0.1834 0.69051??
C????????? 1? 1.7994? 1.7994? 7.8488 0.04873 *
Residuals? 4? 0.9171? 0.2293??????????????????
---
Signif. codes:? 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
with(study1, (interaction.plot(A,B,y5, type = "b", pch = c(18,24,22), leg.bty = "o", main = "Interaction Plot of A and B", xlab = "A",ylab = "y1")))
library(daewr)
fullnormal(coef(mod3)[-1], alpha=.025)
effects <-coef(mod3)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
library(daewr)
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
library(BsMD)
LenthPlot(mod3, main = "Lenth Plot of Effects")
#以下將因子變量轉為自然變量
A.num <-study1$A
levels(A.num) <- c(10,30)
B.num <- study1$B
levels(B.num) <- c(1,5)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
mod3 <- lm( y5 ~A.num*B.num, data = study1)
contour(mod3, ~ A.num + B.num)
persp(mod3, ~ A.num + B.num, zlab=" y1", contours=list(z="bottom"))
影響片劑硬度的顯著因子
每個批次均用5 kN, 10 kN 和15 kN力壓片以評估可壓片性。圖16半正態圖顯示10 kN時只有MCC/Lactose影響片劑硬度。5 kN和15 kN可以得到相似的關系（不在此提供數據）。圖17展示MCC/Lactose對片劑硬度的影響。
mod4 <- lm( y7 ~A+B+C, data = study1)
anova(mod4)
Analysis of Variance Table
Response: y7
????????? Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)
A????????? 1? 0.845? 0.8450? 0.1628 0.7072
B????????? 1? 2.205? 2.2050? 0.4249 0.5500
C????????? 1 13.450 13.4496? 2.5920 0.1827
Residuals? 4 20.755? 5.1888???
with(study1, (interaction.plot(A,B,y7, type = "b", pch = c(18,24,22), leg.bty = "o", main = "Interaction Plot of A and B", xlab = "A",ylab = "y7")))
library(daewr)
fullnormal(coef(mod4)[-1], alpha=.025)
effects <-coef(mod4)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
library(BsMD)
LenthPlot(mod4, main = "Lenth Plot of Effects")
#以下將因子變量轉為自然變量
A.num <-study1$A
levels(A.num) <- c(10,30)
B.num <- study1$B
levels(B.num) <- c(1,5)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
mod4 <- lm( y7 ~A.num*B.num, data = study1)
contour(mod4, ~ A.num + B.num)
persp(mod4, ~ A.num + B.num, zlab=" y7", contours=list(z="bottom"))
影響片劑脆碎度的顯著因子
5 kN, 10 kN and 15 kN 壓片的脆碎度都很好，沒有的顯著影響脆碎度的因子。
影響片劑穩定性的因子
所有的批次均放在40°C/75% RH的穩定性研究箱里時行研究。沒有因子顯著影響降解產物。
處方研究1的總結
Acetriptan的粒徑分布顯著影響片劑溶出度，含量均一性，粉末流動性。小的粒徑分布可以增加溶出度，但是對含量均一性和流動性有負的影響。
崩解劑的用量顯著影響片劑的溶出度因為它與原料粒徑分布有交互作用。當粒徑分布大時崩解劑對溶出的影響更大。
MCC/Lactose比例顯著影響粉末流動性，含量均一性和片劑硬度。增加MCC的比例將增加片劑硬度但是降低粉末流動性和負面影響含量均一性。為了平衡流動性和片劑硬度，最終處方選擇50%MCC/Lactose。
因為多個響應均沒有顯著的二次效應，全因子DOE可以識別所有的主效應和交互作用而沒有別名項。沒有必要時一步研究優化顆粒內輔料。變些DOE模型可以建立處方變量的可接受范圍。圖18展示所有響應的疊加圖。綠色的區域表示所有的響應可以同時實現。
為了適應盡大可能的粒徑分布并避免溶出失敗的可能性，選擇 5% of croscarmellose sodium 作為最終處方。當選 擇這種用量的時候，原粒藥的d90 是 14-30 μm。d90 小于 14 μm 時流動性差導致不可接受的片劑含量均一性當生產工藝固定時。因此時一步研究原料的粒徑分布。
為了研究原料粒徑對體外性能的影響并識別生物等效的粒徑上限，在中試規模研究d90 為 20 μm, 30 μm 和45 μm (對應于 d50 為 12 μm, 24 μm 和39 μm）。
到研究1結束時的處方見表25。
