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前言

分子對接是采用計算模擬的方式，預測受體與配體之間的結合模式，即Pose，以便于后續的Pose評估（打分）。傳統對接基于構象搜索，深度學習將分子對接抽象為回歸問題，但都沒有很好的解決對接準確性問題。
DiffDock來自MIT CSAIL的Regina教授和Tommi教授課題組的工作，他們將分子對接視為一種生成任務，并采用了時下在圖像生成等領域相當熱門的生成擴散模型（DGM）。
已有的測試顯示：DiffDock在已知的對接任務中取得了38%的成功率，對比最先進的深度學習模型（20%）和基于搜索的方法（23%）成功率有較大提升，同時速度也有3-12倍提升。對于被折疊的復合物結構，此前各種方法最大僅達到10.4%的對接成功率，而DiffDock仍達到了21.7%的成功率水平。

本文介紹DiffDock在Linux Ubuntu系統的安裝及使用。

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一、DiffDock是什么？

論文來源：DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking，arxiv.org/abs/2210.01776
代碼來源：https://github.com/gcorso/DiffDock

DiffDock的工作流程：將單獨的配體和蛋白質結構作為輸入，通過平移、旋轉和扭轉自由度上的反向擴散，對隨機采樣的初始姿態進行降噪，正確的通過置信度模型對采樣的Pose進行排序，以產生最終預測和置信度得分。

DiffDock的主要特點：

1. 將分子對接任務定義為一個生成問題，并強調了以前深度學習方法的問題。
2. 在配體姿態上建立了一個新的擴散過程，該過程對應于分子對接所涉及的自由度。
3. 在PDBBind對接基準上實現了最優的Top1 準確率(RMSD＜2A)達到38%，遠超此前的最佳搜索算法（23%）和深度學習方法（~20%）。
4. 使用ESMFold生成近似的蛋白質apo結構，Top1 準確率(RMSD＜2A)達到28%，幾乎是最準確基線的準確性的3倍。

與傳統對接方法及其他機器學習分子對接方法相比，在PDB共晶結構redock及無監督語言模型預測apo蛋白結構上實現準確度的SOTA：Diffdock在PDB共晶結構與ESMFold預測結構上對接，與gnina的比較：
（RMSD<1.5A時，正確率優于gnina的表現；在ESMFold預測結構上整體優勢更加明顯。）

在實際場景中（未見受體），DiffDock優勢明顯，計算效率更高：
對于apo受體的柔性側鏈對接，DiffDock整體最優：

二、DiffDock安裝步驟

1. 下載

不建議使用environment.yml直接創建diffdock環境，后續的ESM安裝會導致torch_geometric不可用，出現Segmentation fault (core dumped)。可以參考environment.yml安裝包的數量和名稱。

git clone https://kkgithub.com/gcorso/DiffDock.git

2.創建conda環境并安裝

由conda創建虛擬環境并安裝必要的包，最后配置ESM及pyg相關包。

STEP 1. 創建conda環境并配置

conda create -n diffdock_env python=3.9
conda activate diffdock_env
conda install pytorch==1.11.0 pytorch-cuda=11.7 -c pytorch -c nvidia
conda install pyarrow joblib

STEP 2. 配置ESM和OpenFold

python -m pip install PyYAML scipy "networkx[default]" biopython rdkit-pypi e3nn spyrmsd pandas biopandas
pip install "fair-esm[esmfold]"
pip install 'dllogger @ git+https://github.com/NVIDIA/dllogger.git'
pip install 'openfold @ git+https://github.com/aqlaboratory/openfold.git'

STEP 3. 檢查cuda和pytorch geometric安裝

輸入以下，查看torch安裝版本版本：

python -c "import torch; print(torch.__version__)"

輸出：

1.13.1+cu117

輸入以下，查看cuda安裝版本版本：

python -c "import torch; print(torch.version.cuda)"

輸出：

11.7

通過pyg 官網安裝pytorch geometric及附件，torch-1.13.1+cu117.html部分需要與上面輸出一致：

pip install  pyg_lib \torch_scatter==2.0.9 \torch_sparse==0.6.15 \torch_cluster==1.6.0 \torch_spline_conv==1.2.2 \torch_geometric==2.0.4 -f https://data.pyg.org/whl/torch-1.13.1+cu117.html

STEP 4. 檢查pytorch geometric library

保證torch_geometric能正常工作，檢查安裝：

python -c "from torch_geometric.loader import DataLoader"

如果沒有返回信息，即成功。

三、 DiffDock使用

1. 單一配體+單一受體的復合物對接

簡單分子對接，DiffDock支持多種輸入方式，用 --protein_path定義受體pdb結構 或者 --protein_sequence定義字符串作為受體序列，用 --ligand 定義配體sdf文件或者smile名稱。
運行實例如下：

cd Diffdock
python -m inference \--protein_path data/1a0q/1a0q_protein_processed.pdb \--ligand "COc(cc1)ccc1C#N" \--out_dir results/user_predictions_small_pdb-smi \--inference_steps 20 \--samples_per_complex 40 \--batch_size 10 \--actual_steps 18 \--no_final_step_noise

結果保存在–out_dir指定的位置。

python -m inference \--protein_path data/1a0q/1a0q_protein_processed.pdb \--ligand data/1a0q/1a0q_ligand.sdf \--out_dir results/user_predictions_small_pdb-sdf \--inference_steps 20 \--samples_per_complex 40 \--batch_size 10 \--actual_steps 18 \--no_final_step_noise

結果保存在–out_dir指定的位置。

2. 多個配體+多個受體對接

需要由--protein_ligand_csv定義一個csv文件，按格式注明配體，受體的名稱或者對應文件路徑，示例文件位于data/protein_ligand_example_csv.csv，如下：

complex_name：用于保存預測的名稱，可以留空
protein_path：.pdb文件的路徑，如果為空則使用sequence
ligand_description：SMILE或文件路徑
protein_sequence：如果protein_path為空，則使用ESMFold

運行命令如下：

python -m inference \--protein_ligand_csv data/protein_ligand_example_csv.csv \--out_dir results/user_predictions_small \--inference_steps 20 \--samples_per_complex 40 \--batch_size 10 \--actual_steps 18 \--no_final_step_noise

3. 查看對接Pose

pymol results/user_predictions_small/complex_0/rank1.sdf \data/1a0q/1a0q_protein_processed.pdb

4. 重新訓練模型

對于受體結構已知的分子對接，可以直接使用Diffdock已訓練好的模型參數。
如果有需要，可以使用Diffdock提供的工具重新訓練模型，需要安裝esm獲得ESM2 embeddings，然后獲得model weights，再訓練score model 和confidence model，用于結構推理。
這部分可參閱README文件，此處不再描述。

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總結

DiffDock可借助ESMFold實現靶點3D結構未知，從序列開始的分子對接，對接準確度優于已知方法。
本文介紹DiffDock在Linux Ubuntu系統的安裝及使用，為分子對接研究提供一種區別于傳統對接軟件的新方法。

參考資料

1. https://github.com/gcorso/DiffDock
2. https://blog.csdn.net/weixin_42486623/article/details/130617496
3. https://zhuanlan.zhihu.com/p/665191390

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