1. 研究目標：

   • 開發一個機器學習模型，用于個性化預測XXX的總體生存期。

   • 模型輸入：結合生存時間、治療方案、人口統計學特征和實驗室測試結果等多種特征。

   • 模型輸出：預測二元結果（活著 vs. 死亡）。

   • 應用場景：訓練完成后，用于臨床實時預測。輸入包括患者基線特征和動態調整的生存時間，實時輸出該時間點的生存概率。

2. 核心數據特點：

   • 回顧性數據：?研究基于歷史醫療記錄，非前瞻性收集。

   • 極小的樣本量：?僅?63/70 個樣本。這在機器學習項目中，特別是生存分析這種復雜任務中，屬于非常小的數據集，是本研究最大的限制之一。

   • 刪失數據存在：?數據集中包含失訪或研究結束時仍存活的患者（刪失數據），他們的真實生存時間未知，僅知道其存活時間不低于觀察到的最后一次隨訪時間。

3. 前期探索與問題發現：

   • 傳統生存分析模型效果差：?嘗試使用如Cox比例風險模型等傳統方法，但預測性能不佳（原因可能包括：數據非線性、高維特征交互、樣本量小導致模型假設難以滿足等）。

   • 轉向機器學習模型：?鑒于傳統方法效果不佳，研究者轉向探索機器學習模型（如SVM、隨機森林、神經網絡等），期望其能捕捉更復雜的模式。

4. 核心方法論挑戰與備選方案：

   研究者面臨兩個主要的建模方案選擇，但每個方案都存在顯著問題：

   • 方案一：臨床特征 -> 預測生存周期 (Time-to-Event)

     • 目標：?直接預測生存時間或風險隨時間變化的函數。

     • 核心問題：

       • 刪失數據處理：?這是生存分析的核心挑戰。模型需要能夠有效利用刪失數據（知道患者至少存活了X時間，但不知道確切死亡時間）。傳統生存模型（如Cox）有成熟方法（部分似然），但ML模型需要專門設計（如損失函數處理刪失）或使用生存森林等集成方法。

       • 存活患者的標簽問題：?對于研究結束時仍存活的患者，其真實的生存時間是右刪失的。模型不能簡單地將當前觀察時間作為其“生存時間”標簽，因為這低估了其真實生存期。模型必須認識到這些患者的真實結局未知。

   • 方案二：臨床特征 + 生存時間 -> 預測生死 (Binary Outcome at Time T)

     • 目標：?在給定的特定時間點T（如1年、3年、5年），預測患者在該時間點是存活還是死亡。

     • 核心問題：

       • 輸入特征引發的方法論問題 (核心爭議點)：?將生存時間本身作為輸入特征來預測同一時間點的生死狀態在邏輯上存在循環論證或信息泄露的風險。T時刻的生死狀態直接決定了T時刻的“生存時間”特征值（如果死亡，生存時間=T；如果存活，生存時間>T）。這可能導致模型過度依賴這個強特征，而忽略了其他真正有預測價值的臨床特征，泛化能力存疑。在臨床實時預測中，動態輸入T是合理的，但在模型訓練時同時使用T作為輸入和隱含的輸出（通過生死狀態）是危險的。

       • 刪失患者的處理：?對于在時間T之前失訪或被刪失的患者，其在T時刻的狀態是未知的。不能簡單地將其標記為“活著”或“死亡”。需要特定的處理策略（如僅使用在T時刻狀態明確的樣本訓練該時間點的模型，但這會進一步減少本已很小的樣本量）。

5. 關鍵方法論問題提煉：

   • 1. 建模策略選擇與生存時間輸入：

     • 方案二（特征+時間 -> 生死）中，將生存時間作為輸入特征來預測同一時間點的生死狀態是否是有效且無偏的方法？?是否存在邏輯缺陷或信息泄露？

     • 在兩種框架下，如何正確且高效地處理刪失數據？尤其是在小樣本下，不恰當處理刪失數據會帶來嚴重偏差或信息損失。

   • 2. 治療相關特征與選擇偏差：

     • 將治療方案作為預測特征是否合適？治療方案通常不是隨機分配的，而是基于患者的病情嚴重程度、年齡、合并癥、醫生判斷等因素（混雜因素）選擇的。這引入了治療選擇偏差。

     • 病情更重的患者可能接受更強（或更弱）的治療，導致治療方案與不良預后（死亡）強相關。模型可能錯誤地將這種關聯歸因于治療方案本身，而非潛在的嚴重病情。如何控制這種混雜/選擇偏差？忽略它會導致模型預測失真，特別是用于新患者（其治療方案可能基于不同標準選擇）時。

   • 3. 小樣本量下的過擬合與驗證：

     • 僅70個樣本，使用單一內部測試集（且未提及如何劃分，Hold-out比例？），缺乏外部驗證，這是評估模型可靠性的巨大挑戰。

     • 如何嚴格評估和減輕過擬合風險？小樣本下模型極易記住噪聲而非學習泛化模式。

     • 哪些策略最有效？

       • 特征選擇/降維：?減少特征維度至關重要（如基于臨床意義、統計相關性、或嵌入式的ML特征重要性）。

       • 正則化：?L1 (Lasso), L2 (Ridge), Elastic Net等懲罰項約束模型復雜度。

       • 替代驗證方法：?必須使用重復交叉驗證（如Repeated k-fold, Leave-One-Out Cross Validation - LOOCV 在n=70下可行但方差大）來更可靠地估計性能，而非僅依賴單一測試集。性能指標應報告平均值和標準差。

       • 模型簡化：?優先選擇參數少、結構簡單的模型（如帶強正則化的線性模型、簡單樹模型），避免復雜模型（如深度神經網絡）。

       • 性能報告保守性：?結果解讀需極其謹慎，強調小樣本帶來的高不確定性，避免過度承諾性能。

審稿人視角的關鍵關注點：

1. 方案二的方法論合理性：?對“輸入特征包含生存時間T來預測T時刻生死狀態”的邏輯嚴謹性和潛在偏倚，作者是否有深刻認識？是否有強有力的理由或文獻支持采用這種看似循環的方式？這是審稿的核心質疑點。

2. 刪失數據的處理：?作者在兩種方案中具體采用了什么方法處理刪失數據？是否恰當？是否清晰說明？

3. 混雜偏倚控制：?作者如何識別和處理治療變量引入的選擇偏差/混雜效應？（例如：僅作為預測因子報告結果？嘗試調整基線嚴重程度？敏感性分析？明確說明此限制？）

4. 過擬合控制與驗證嚴謹性：

   • 特征工程/選擇的具體流程？

   • 使用了哪些正則化技術及參數選擇依據？

   • 驗證策略是否充分？?單一測試集絕對不足。重復CV（或至少標準k-fold CV）的結果是必需的。?性能指標（如AUC, Accuracy, Brier Score, C-index for survival）及其變異性（標準差）必須報告。

   • 是否明確討論小樣本限制、過擬合高風險以及缺乏外部驗證對結果解釋和臨床適用性的重大影響？

5. 模型透明度與臨床可解釋性：?在追求預測性能的同時，是否考慮了模型的可解釋性？這對于臨床醫生理解和信任模型預測至關重要，尤其是在小樣本高風險背景下。是否嘗試了SHAP/LIME等方法？

總結：

這篇論文的核心背景是利用極小的回顧性淋巴瘤數據集開發個性化OS預測ML模型。研究面臨的核心挑戰源于微小樣本量、刪失數據的存在以及關鍵的建模策略選擇困境（尤其是方案二中生存時間作為輸入特征引發的嚴重方法論問題）。此外，治療特征引入的混雜偏倚和小樣本下嚴峻的過擬合風險與驗證難題是必須重點解決的痛點。論文的科學嚴謹性和結論可靠性將高度依賴于作者如何清晰闡述并有效應對這些挑戰。作為審稿人，我將特別關注方案二的合理性論證、刪失數據處理細節、混雜偏倚控制措施以及為緩解過擬合所采取的嚴格驗證策略的完整性和透明度。

在Reseach Gate?

Shafagat Mahmudova?added a reply

July 11

Dear? xxx

The development of cancer is a complex process that occurs when genetic and epigenetic changes accumulate in the deoxyribose nucleic acid (DNA) of a cell. This leads to uncontrolled cell growth and invasion, which can ultimately result in the formation of a tumor. To better understand this disease and improve patient outcomes, researchers have traditionally relied on statistical and computational methods to analyse large datasets containing genomic, proteomic, and clinical information. However, with the emergence of artificial intelligence (AI) and ML, scientists are now able to develop more sophisticated models that can uncover patterns and features within these datasets, providing new insights into cancer biology, diagnosis, prognosis, treatment, and outcomes.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.04.08.25325462v1.full

? ? ? 將生存時間作為二分類（存活 vs. 死亡）的輸入特征會引發方法論問題，尤其是在該特征與目標高度相關的情況下。通常，使用事件發生時間生存模型（例如 Cox、DeepSurv 或生存森林）比將生存時間強行納入二分類器更為合適。對于刪失患者，Kaplan-Meier 插補、IPCW（刪失權重逆概率）或使用 DeepSurv 等模型可能更為穩健。

? ? ?在我的論文《神經融合》中，我整合了影像學和臨床特征，利用多模態深度學習對早期阿爾茨海默病的診斷和進展進行建模，同時考慮了時間變量。雖然本文的重點是神經退行性疾病，但樣本量、治療變異性和特征不平衡性等挑戰與本文相似——我們使用了dropout正則化和分層驗證來降低過擬合風險。

Saisuman Singamsetty?added a reply

3 days ago

Including survival time as an input feature for binary classification (alive vs. deceased) introduces methodological concerns, particularly when the feature is highly correlated with the target. It's often more appropriate to use time-to-event survival models (e.g., Cox, DeepSurv, or survival forests) instead of forcing survival time into a binary classifier. For censored patients, Kaplan-Meier imputation, IPCW (Inverse Probability of Censoring Weights), or using models like DeepSurv can be more robust.

In my paper, “Neurofusion”, I integrated imaging and clinical features to model early-stage Alzheimer’s diagnosis and progression using multimodal deep learning, while accounting for temporal variables. Although focused on neurodegeneration, the challenges of sample size, treatment variability, and feature imbalance were similar—and we used dropout regularization and stratified validation to reduce overfitting risks

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癌癥的發展是一個復雜的過程，發生在細胞脫氧核糖核酸 (DNA) 中遺傳和表觀遺傳變化不斷積累的時期。這會導致細胞不受控制地生長和侵襲，最終導致腫瘤的形成。為了更好地了解這種疾病并改善患者的預后，研究人員傳統上依靠統計和計算方法來分析包含基因組、蛋白質組和臨床信息的大型數據集。然而，隨著人工智能 (AI) 和機器學習 (ML) 的興起，科學家現在能夠開發更復雜的模型，揭示這些數據集中的模式和特征，從而為癌癥的生物學、診斷、預后、治療和預后提供新的見解。

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