本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》速釋制劑混合和潤滑工藝研究的R語言解決方案。
原料粒徑分布與混合次數對混合均一性的影響
由于acetriptan 的溶解度低，acetriptan 需要粉碎以提高生物利用度。粉碎后的原料流動性差且有粘著性。所以要在壓片前進行滾壓以獲得含量均一性。滾壓獲得的顆粒的均一性很大程度取決于混合均一性。
中試規模PK研究提示仿制的Acetriptan 片，規格20mg，使用原料藥的粒徑為d90? 30 μm（ d50? 24 μm）或更小的粒徑可以得到與RLD生物等效。在處方開發階段，原料的d90 小于14 μm會導致流動性和含量均一性問題。但是那時候混合工藝是固定的。因此有必要優化混合工藝以適應不同的原料粒徑分布而不影響含量均一性。用表35所示的雙因子三水平DOE來原料d90 及混合次數對混合均一性的影響。混合器的填充水平也有可能影響含量均一性，但是這個參數在DOE后進行評估。本次研究使用表29的處方。
5.0KG的物料用16qt的混合器以20rpm速度進行混合。測量10個位置的均一性。均一性測定的結果見表36。
基于序貫模型的平方和，選擇二次多項式模型。基于顯著水平模型再進一步簡化。
影響混合均一性的顯著性因子
用二次模型描述因子A（混合次數）和B（原料粒徑分布）對混合均一性的影響。顯著的因子為A,B,AB，A2。圖24所示的交互作用圖顯示混合均一性取決于兩個因子的設定。當混合次數小時原料粒么分布對混合均一性有大的影響。當混合次數為100時，三種粒徑分布都不能達到預定標準5%RSD。
study3 <-data.frame(expand.grid(A = gl(3, 1, labels = c("-", "0","+")),
???????? ?? ??????B = gl(3, 1, labels = c("-", "0","+")),????????????????????
??????????? y1 = NA,
??????????? y2= NA))
study3
study3$y2<- c(8.9,4.3,3.2,6.8,3.0,2.5,5.4,2.8,2.3)
A.num <-study3$A
levels(A.num) <- c(100,00,300)
B.num <- study3$B
levels(B.num) <- c(10,20,30)
A.num <- as.numeric(as.character(A.num))
B.num <- as.numeric(as.character(B.num))
mod1<-lm(y2~1+A.num + B.num+ A.num * B.num +I(A.num^2) + I(B.num^2), data=study3)
?anova(mod1)
> anova(mod1)
Analysis of Variance Table
Response: y2
??????????? Df? Sum Sq Mean Sq F value?? Pr(>F)??
A.num??????? 1? 3.6687? 3.6687? 6.9358 0.078084 .
B.num??????? 1? 5.8017? 5.8017 10.9684 0.045329 *
I(A.num^2)?? ?1 ?29.3336 29.3336 55.4571 0.005012 **
I(B.num^2)? ??1? 0.2939? 0.2939? 0.5556 0.510119??
A.num:B.num? 1? 0.2976? 0.2976? 0.5627 0.507656??
Residuals??? ??3? 1.5868? 0.5289???????????????????
---
Signif. codes:? 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
Library(rsm)
contour(mod1, ~ A.num + B.num)
persp(mod2, ~ A+B, zlab=" y2", contours=list(z="bottom"))
with(study3, (interaction.plot(A,B,y2, type = "b", pch = c(18,24,22), leg.bty = "o", main = "Interaction Plot of A and B", xlab = "A",ylab = "y2")))
mod1 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)
library(daewr)
effects <-coef(mod2)
effects <-effects[2:4]
effects <-effects[ !is.na(effects) ]
halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)
影響含量的顯著性因子
兩個因子都不影響含量。
NIR監測混合終點的開發
開發NIR方法來監測混合均一性并經過驗證。收集不同時間點的NIR數據并與傳統方法HPLC方法進行比較，結果表明兩種方法是有可比性的。而且用NIR方法制得的產品的含量均一性符合標準（(% RSD < 5% ）。
混合容積的影響
用d90 20μm 原料藥混合容積對混合均一性的影響。使用16qt V-blender，轉速20rpm，混合次數約280-290。混合容積為35%，55%，75%。結果表明混合容積并不顯著影響混合均一性。
混合和潤滑工藝的總結
混合次數取決于不同的原料藥粒徑分布，d90 范圍為10-30 μm。在混合容積 35-75%, 范圍內不影響混合均一性。
