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銀屑病，又叫牛皮癬，會導致出現皮疹伴發癢的鱗狀斑塊，最常見于膝蓋、肘部、軀干和頭皮。通常呈周期性發展，發作數周或數月，然后消退一段時間，長期的發作和復發會給患者帶來很大的痛苦和困擾，嚴重影響到生活質量和日常工作。銀屑病影響著全球超過 6000 萬成人和兒童。

銀屑病是一種免疫介導的炎癥性皮膚病，涉及遺傳和環境因素之間復雜的相互作用。免疫學和遺傳學研究確認IL-17和IL-23是銀屑病發病機制中的關鍵驅動因子。然而，由于銀屑病的反復發作和難治性質，目前還沒有簡單治愈方法。

在有遺傳傾向的個體中，非遺傳因素也是觸發牛皮癬發病和復發所必需的，其中包括感染、皮膚和腸道微生物群失調、脂質代謝失調、性激素失調、精神疾病等，其他環境因素也可能誘發牛皮癬，例如皮膚創傷、不健康的生活方式和藥物。

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

大量研究發現，銀屑病不再被認為是僅影響皮膚的疾病，而是被視為一種全身性炎癥性疾病，這與多種共病相關，包括結腸直腸癌、代謝綜合征、肥胖、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等。微生物感染被認為是銀屑病的重要病因，尤其是鏈球菌上呼吸道感染。

腸道和皮膚之間存在很強的雙向聯系，在腸道-皮膚軸中，皮膚炎癥會影響腸道健康，而腸道微生物群也會影響皮膚健康，與健康對照相比，牛皮癬患者的腸道菌群失調，多樣性降低，Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）異常，大腸桿菌水平往往更高，Lachnospira、Akkermansia muciniphila、Blautia、Faecalibacerium減少，這種變化與人類結腸微生物群中丁酸鹽代謝和產丁酸菌相關。丁酸與調節多種炎癥因子有關，包括脂多糖、TNF-α、IL-10、IL-1β等。

擴展閱讀：

厚壁菌門/擬桿菌門——一個簡單但粗糙的菌群評估指標

其他菌群變化也與銀屑病患者中與炎癥相關標志物的程度相關聯，特別是IL-2受體，其與Phascolarctobacterium呈正相關，與Dialister呈負相關。Phascolarctobacterium和Dialister的相對豐度可作為銀屑病活動的預測指標。詳見：

腸道核心菌屬——考拉桿菌屬（Phascolarctobacterium）

腸道核心菌——戴阿利斯特桿菌屬 （Dialister）

近日，來自華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院皮膚科的研究人員，總結了牛皮癬發病和復發的觸發因素，發表在《Cell Communication and Signaling》上。

本文結合牛皮癬與腸道菌群的關聯，更新了有關這些因素如何引發該疾病的潛在機制的當前證據。了解這些觸發因素如何在銀屑病的發病和復發中發揮作用，可以深入了解銀屑病的發病機制，并更好地進行臨床治療。

01
關于銀屑病

銀屑病是一種常見的紅斑鱗屑性皮膚病，具有多種皮膚表現和全身參與，可影響任何皮膚部位，發生于任何年齡和任何地理區域。

在牛皮癬患者中，免疫系統錯誤地攻擊了健康的皮膚細胞，導致皮膚細胞生長過快，形成皮膚表面的鱗屑。

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癥狀

銀屑病的常見體征和癥狀包括：

• 斑片狀皮疹，外觀因人而異且差異很大，從星星點點的頭皮屑樣鱗屑到身體大部分部位的大面積皮疹皆有可能
• 顏色各異的皮疹，棕色或黑色皮膚上呈紫色帶灰色鱗片，白色皮膚上呈粉紅色或紅色帶銀色鱗片
• 小鱗屑斑（常見于兒童）
• 皮膚干燥、開裂，可能會出血
• 瘙癢、灼熱或酸痛
• 周期性皮疹，持續數周或數月，然后消退

圖源：WebMD

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類型

根據銀屑病臨床表現的不同，通常分為以下類型：

• 斑塊型銀屑病最常見的銀屑病類型，約80%-90%，可導致皮膚干燥、瘙癢、出現覆有鱗屑的隆起斑塊。斑塊可多可少，通常出現在肘部、膝部、下背和頭皮
• 點狀（滴狀）或出血性銀屑病其特點是在軀干、手臂或腿部出現小水滴狀的鱗屑斑點。鏈球菌感染引起的喉嚨痛后可能會出現點狀牛皮癬
• 膿皰型銀屑病以無菌性膿皰為代表，膿皰型牛皮癬在斑塊頂部有小的、充滿膿液的腫塊
• 關節炎性銀屑病以關節炎為主要表現
• 伴有全身參與的紅皮病型銀屑病罕見的類型，表現為可導致脫皮的皮疹，可能覆蓋全身，伴劇烈瘙癢或灼熱感。分為短暫型（急性）或長期型（慢性）

其他還包括：

• 反向銀屑病主要涉及腹股溝、臀部和乳房的皮膚褶皺。導致光滑的發炎皮膚斑塊，并隨摩擦和出汗而加重。可能由真菌感染引發。
• 指甲型銀屑病導致皮膚變色、凹陷以及手指甲和腳趾甲的變化。銀屑病甲可能松動并與甲床分離（甲剝離）。嚴重者可致指甲碎裂。
• 皮脂癬這種類型通常出現在面部和頭皮上，表現為帶有油膩黃色鱗片的腫塊和斑塊。這是牛皮癬和脂溢性皮炎的交叉病。

牛皮癬和濕疹一樣嗎？

牛皮癬和濕疹是兩種不同的皮膚病。這兩種情況都會引起類似的癥狀，如皮膚變色、皮疹和瘙癢。

• 牛皮癬斑塊會導致厚皮膚區域被鱗屑覆蓋。
• 濕疹會引起皮膚干燥、凹凸不平的皮疹。濕疹通常還會比牛皮癬引起更強烈的瘙癢。

牛皮癬會傳染嗎？

牛皮癬不會傳染。接觸他人的牛皮癬皮疹不會感染牛皮癬。

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發病率

牛皮癬是一種慢性炎癥性皮膚病，世界衛生組織最近的報告指出，牛皮癬的患病率正在上升，在發達國家從?1.5% 到 5%?不等。

據統計，中國的牛皮癬發病率在1.3%-2.4%之間，約有1000萬-2000萬的患者。男性的發病年齡在30-39歲和60-69歲，而女性的發病時間大約要早十年，年輕人群體中發病率也有上升的趨勢。

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常見的誘發因素

許多銀屑病患者可能持續數年毫無癥狀，直至某種環境因素誘發這種疾病。常見的銀屑病誘發因素包括：

• 感染，如鏈球菌性咽喉炎或皮膚感染
• 氣候，特別是寒冷、干燥的環境
• 皮膚損傷，比如割傷或擦傷、蟲咬或嚴重曬傷
• 吸煙或接觸二手煙
• 酗酒
• 某些藥物，包括鋰、高血壓藥和抗瘧藥
• 快速停用口服或注射的皮質類固醇

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常見的牛皮癬合并癥

銀屑病關節炎

一般來說，銀屑病越嚴重，患銀屑病關節炎的風險就越高。2015 年歐洲一項研究發現，十分之一的銀屑病患者患有未確診的銀屑病關節炎。未確診的銀屑病關節炎患者的生活質量受到很大影響。

心血管疾病

研究表明牛皮癬與心血管疾病之間存在聯系，慢性炎癥可能是心血管疾病和中風風險增加的原因，因為隨著時間的推移，炎癥會對動脈造成損害。

代謝綜合征

根據一項研究，患有牛皮癬的人患代謝綜合征的風險，是其他沒有牛皮癬的人的六倍。

肥胖

研究表明，與一般人群中的其他人相比，牛皮癬患者更有可能肥胖。

炎癥性腸病

牛皮癬和炎癥性腸病 之間存在聯系。《JAMA Dermatology》雜志 2018 年的系統綜述和薈萃分析結果表明，牛皮癬與炎癥性腸病相關。

抑郁癥

抑郁癥是銀屑病的首要合并癥。患有皮膚問題會導致抑郁。對于某些人來說，治療牛皮癬可以幫助減輕抑郁癥狀并提高生活質量。

以上我們了解了關于銀屑病的基本情況，接下來，我們從感染，微生物群失調，脂質代謝失調，心理壓力和精神障礙，性激素失調，其他環境因素等方面來了解銀屑病的相關觸發機制。

02
感 染

多種微生物是銀屑病的觸發因素，見下表。

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

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化膿性鏈球菌

化膿性鏈球菌引起的扁桃體感染，可引發或加劇斑塊狀和滴狀銀屑病中的銀屑病皮膚病變。

研究人員通過遺傳關聯研究將鏈球菌咽喉感染與銀屑病聯系起來，表明公認的銀屑病風險等位基因HLA-C06:02是鏈球菌扁桃體炎的風險因素，而推斷的銀屑病風險單倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃體炎最強的風險因素。

兒童銀屑病與復發性扁桃體炎密切相關

一項臨床隊列研究還報道，年齡從10歲-11歲的兒童銀屑病與復發性扁桃體炎密切相關。在銀屑病患者的皮膚和扁桃體組織中發現了相同的T細胞克隆，提示在鏈球菌感染后的疾病中扁桃體內產生致病性T細胞。因此，建議將扁桃體切除術作為解決銀屑病的干預措施，這可以減少循環T細胞的數量。

但仍應進行長期隨訪，驗證扁桃體切除術的適應癥和長期益處。同時，沒有確鑿的證據表明抗鏈球菌干預措施的有效性。有趣的是，肛周鏈球菌感染也會引發喉結型銀屑病，但它不如喉嚨感染常見。

化膿性鏈球菌喉嚨感染和銀屑病之間發病聯系

鏈球菌扁桃體炎可能通過以下多種機制來引發牛皮癬：

a) 化膿性鏈球菌(SP)的M蛋白模仿人類 K17

CD8?+?T細胞識別銀屑病患者中鏈球菌M蛋白和人角蛋白17（K17）共享的表位，K17可以成為CD8的自身抗原和靶點?+?以HLA-C*06:02限制性模式浸潤銀屑病皮膚病變的T細胞。

b) SP超抗原激活IL-12的釋放，然后促進CD4+T 細胞中皮膚歸巢CLA的表達

皮膚尋求性皮膚淋巴細胞相關T細胞（CLA?+?T細胞）與化膿性鏈球菌的相互作用，為理解銀屑病的免疫發病機制提供了新的概念。通過刺激IL-12的產生途徑，化膿性鏈球菌超抗原誘導T細胞上皮膚特異性歸巢受體（CLA抗原）的表達，并促進CLA+?T細胞向皮膚的遷移。

此外，在攜帶HLA-C*06:02的銀屑病患者中，如果他們患有化膿性鏈球菌引起的扁桃體炎，其CLA+ T細胞和表皮細胞的培養中觀察到高Th17反應。化膿性鏈球菌能夠在斑塊型和滴狀銀屑病中誘導循環CLA+ T細胞產生IL-17，這進一步在CLA+ T細胞遷移到皮膚后誘導銀屑病自身抗原（如ADAMTS樣蛋白5和LL-37）的產生。在體外銀屑病模型中，化膿性鏈球菌提取物誘導CLA+ T細胞產生IL-9，從而上調IL-17A的產生。

c) 化膿性鏈球菌肽聚糖 (PG) 的輔助作用

含有PG的巨噬細胞與PG特異性CD4+密切接觸銀屑病病變中的T細胞，然后是PG特異性CD4?+?T細胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并產生IFN-γ。此外，PG固有識別的改變增強了T細胞對化膿性鏈球菌的反應，并誘導銀屑病。

圖2 感染和皮膚微生物失調可能誘發銀屑病

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

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金黃色葡萄球菌

金黃色葡萄球菌在大約60%的銀屑病患者的皮損和鼻孔中，而在5%至30%的健康個體中定植。

從22名銀屑病患者中的11名患者的喉嚨中分離出金黃色葡萄球菌。

一項研究顯示，與健康對照組相比，銀屑病受試者對超級抗原毒素的炎癥皮膚反應增加，銀屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加。

然而，在銀屑病病變中沒有發現表達特異性T細胞受體Vβ的T細胞的選擇性擴增，這是超抗原刺激的標志。這種T細胞依賴性反應可能是由于角質細胞中HLA-DR的高表達，增強了皮膚對超級抗原的炎癥反應。

此外，銀屑病的嚴重程度與葡萄球菌腸毒素的產生顯著相關。

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口腔共生菌

牙周炎患者患銀屑病的風險較高

牙周炎期間，口腔微生物群可能影響銀屑病的發展和惡化。一項涉及13項研究的薈萃分析顯示，牙周炎患者患銀屑病的風險高于對照組。

口腔微生物(尤其是咽支原體)在銀屑病發展中的作用

一名患者最初患有滴狀銀屑病，后來發展為斑塊型銀屑病，其皮膚感染了咽支原體(Mycoplasma faucium)，屬于口腔軟壁菌門，這種細菌出現在銀屑病棘層角質形成細胞中，以及銀屑病損害上層真皮的細胞外。

與對照組（骨關節炎）相比，在銀屑病關節炎（PsA）患者的血清和滑液中也發現了更多種類和更高濃度的口腔細菌（牙齦卟啉單胞菌和Prevotella nigrescens）DNA。

牙齦病原體(尤其是牙齦卟啉單胞菌)在牙周炎與銀屑病發病機制中的橋梁作用

牙齦卟啉單胞菌和放線菌聚集桿菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）是與牙齦炎相關的病原體，可激活人CD14?+?單核細胞在體外增強Th17分化和IL-17產生。牙齦卟啉單胞菌蛋白酶可以通過降解其他關鍵細胞因子如IL-12，增強Th17系列反應，而髓樣抗原呈遞細胞(APCs)被觸發產生與Th17相關的細胞因子IL-1β、IL-6、IL-23。然而，與健康受試者相比，牙周炎患者的牙齦組織中IL-17+細胞的頻率增加，而在外周血中沒有增加。

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病毒

牛皮癬的皮膚炎癥可以通過宿主的抗病毒免疫反應失調由病毒感染引發。

視黃酸誘導基因I (RIG-I)是病毒的主要細胞質傳感器。通過激活RIG-I抗病毒信號傳導，病毒感染可以在遺傳易感個體中觸發CD11c+樹突細胞產生IL-23的表達，從而導致銀屑病的發展。

HIV

與普通人群相比，人類免疫缺陷病毒（HIV）患者的銀屑病標準化發病率更高。HIV可以直接作為超抗原或抗原呈遞的共刺激因子觸發銀屑病，在HIV感染期間，活化的CD8?+T細胞產生更多的IFN-γ。神經肽物質P可以從HIV感染的免疫細胞中釋放，然后調節炎癥和免疫反應，刺激角質細胞的增殖。

HPV

人乳頭瘤病毒（HPV）也與銀屑病相關。一項針對66274名HPV感染患者的全國性人群隊列研究顯示，HPV感染后銀屑病的患病率更高。

SARS-CoV2

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV2）也被認為是銀屑病惡化的原因。在嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒感染患者的血漿中炎性細胞因子水平升高，粒細胞集落刺激因子和TNF-α的濃度與疾病嚴重程度相關。

此外，一些接種新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介導的皮膚病，如牛皮癬，但皮膚反應通常輕微且自限性的。

NLRP1炎癥小體

NLRP1是已鑒定的炎癥小體形成模式識別受體（PRRs）之一，先天免疫系統可以通過該受體檢測病原體。在正鏈RNA病毒感染過程中產生的長雙鏈RNA（dsRNA），例如Semliki Forest病毒，可以結合并激活人類角質形成細胞中的NLRP1炎癥小體。NLRP1炎癥體在促進銀屑病發病的過程中發揮作用，無論是通過增加對銀屑病的易感性，還是通過促炎細胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失調釋放。

同樣，NLRP1具有感知細菌病原體外毒素的能力，如銅綠假單胞菌分泌的外毒素A和白喉棒狀桿菌分泌的白喉毒素，并誘導細胞死亡和IL-1β / IL-18分泌。

注：NLRP1，核苷酸結合域和富含亮氨酸重復pyrin結構域的蛋白質1（NLRP1），一種在人體免疫系統中發揮作用的蛋白質。

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其他病原體

銀屑病皮膚中的多種真菌已被鑒定為通過遺傳易感個體的先天免疫系統激活銀屑病。

白色念珠菌

來自白色念珠菌等微生物的超級抗原可能導致感染患者銀屑病的惡化。接觸白色念珠菌也可在銀屑病皮膚中引發對IL-17的臨床相關反應。銀屑病CLA?+?T細胞/表皮細胞共培養物通過增加IL-9、IL-17A和IFN-γ的產生，對白色念珠菌提取物產生反應。

此外，皮膚白色念珠菌感染通過產生IL-17的CD4?+?TRM誘導復發性銀屑病。在小鼠模型中，CD4?+?TRM在感染30天后成為IL-17的主要來源。

除白色念珠菌外，馬拉色菌可能與頭皮銀屑病的惡化有關。

幽門螺桿菌

與對照組相比，幽門螺桿菌感染在中度和重度銀屑病患者中顯著增加，但在輕度銀屑病患者中沒有增加。在幽門螺桿菌感染的銀屑病患者中，銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）評分較高，銀屑病相關細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的粘膜水平也較高。然而，2015年的一項發現表明，銀屑病患者的幽門螺桿菌患病率沒有比健康對照組增加。還需進一步研究。

03
皮膚和腸道微生物群失調

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皮膚微生物群失調

目前，許多研究都致力于人類微生物組在銀屑病發病機制中的作用，特別是皮膚和腸道微生物組之間的關系，即“腸道-皮膚軸”。

銀屑病患者厚壁菌門增加

幾位研究人員推測，銀屑病可能與宿主皮膚微生物群的失調密切相關（圖2）。與非病變皮膚和對照組相比，銀屑病病變皮膚的細菌載量更高，但細菌多樣性更低。厚壁菌門和放線菌門分別是銀屑病患者和健康對照組中最常見的細菌門，病變皮膚中厚壁菌的增加和放線菌的相應減少是顯著的。然而，另一項研究報道了銀屑病病變中放線菌門和厚壁菌門都增加。這種差異可能是由于采樣方法、皮膚部位、藥物和分析方法的多樣性。

棒狀桿菌豐度與銀屑病嚴重程度相關

根據新的證據，與未受影響和健康的皮膚相比，銀屑病病變的棒狀桿菌（Corynebacterium）濃度更高，Cutibacterium更低。棒狀桿菌豐度與疾病嚴重程度相關，大多數種類的棒狀桿菌在小鼠皮膚中誘導強烈的IL-23依賴性反應。在小鼠皮膚上涂抹假白喉棒狀桿菌后，皮膚IL-1β蛋白水平升高，真皮中γδT17細胞增多。

銀屑病耳朵皮膚顯示葡萄球菌過度表達

較低豐度的表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌可能促進金黃色葡萄球菌在銀屑病中的定植，這可以刺激小鼠模型中的Th17極化并引發IL-17介導的皮膚炎癥。

為了解釋銀屑病的發病機制，提出了從屏障破壞到微生物群紊亂，再到病變加重的循環來解釋銀屑病的發病機制。

具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的細菌載量和抗微生物肽（AMP）表達。在施用局部抗生素后，通過減少皮膚上的細菌負荷，以及減少IL-17和IL-22的產生，可以緩解小鼠的銀屑病樣表型。

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腸道微生物群失調

除了皮膚微生物群的微生態失調外，紊亂的腸道微生物群也會影響銀屑病的病理生理學（圖3）。與健康對照組相比，銀屑病患者的腸道微生物群在組成和功能潛力方面都發生了變化。銀屑病患者的腸道微生物群特征顯著紊亂，細菌多樣性低，厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）比率升高，并與PASI評分呈正相關。除了厚壁菌門和擬桿菌門外，銀屑病患者和健康對照組16種屬水平上的類群也存在顯著差異。

銀屑病患者腸道微生物的相關研究

doi.org/10.3390/ijms25041984

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腸 漏

腸道屏障完整性與銀屑病嚴重程度呈正相關

腸道脂肪酸結合蛋白（FABP）是腸道屏障完整性的生物標志物，其水平與銀屑病的嚴重程度呈正相關。腸道微生物群失調可能通過減少粘液層的厚度、干擾腸道上皮細胞的增殖和代謝以及影響AMPs的產生來增加腸道通透性，也稱為“腸漏”。

腸道微生物失調導致腸漏,促進細菌和抗原轉移

腸道細菌可以通過DC通過上皮細胞之間的過程逃逸到血液中，而不影響緊密連接功能，或者通過覆蓋在Peyer貼片上的微折疊細胞，將微生物產物呈遞給APC。滲漏的腸道促進細菌移位，并允許外部抗原從腸腔進入血液和淋巴循環，從而驅動局部和全身免疫反應。

銀屑病患者中細菌DNA易位與全身炎癥的增加

與其他患者和健康對照組相比，斑塊型銀屑病患者血液樣本中細菌DNA易位增加，主要是由腸道細菌引起的，包括大腸桿菌、糞腸球菌和弗氏志賀菌。細菌DNA易位的患者也表現出更高水平的全身炎癥反應。

另一項研究還報道，在25%的斑塊型銀屑病患者的血液中觀察到細菌DNA，與其他腸道類型的患者相比，腸型2（普雷沃氏菌占優勢）的患者更容易發生細菌移位。這些微生物在被重新激活后可能會釋放出高效的炎癥因子，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA），這可能會導致宿主機體中的輕度和慢性炎癥，銀屑病患者會受此困擾。從腸道吸收的細菌內毒素（ET）和PGs也會加劇銀屑病，銀屑病的治療已通過阻止其吸收或破壞內毒素來證明這一點。

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微生物代謝產物

短鏈脂肪酸促進Treg分化，調節免疫活性

微生物群可以通過腸道中的微生物代謝產物來改變免疫活性。短鏈脂肪酸（SCFAs）是腸道微生物組不可消化碳水化合物的主要發酵產物，主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽。其中，丁酸鹽可增強Foxp3基因座啟動子區的組蛋白H3乙酰化，表明其有可能影響Treg細胞的分化。

微生物群對T細胞分化的影響：葉酸與色氨酸代謝途徑

葉酸來自腸道微生物群和飲食，而飲食中的葉酸對維持Foxp3+Tregs有選擇性作用。作為宿主色氨酸代謝途徑之一，犬尿氨酸途徑可以通過吲哚胺2,3雙加氧酶將成熟的DC轉化為耐受性DC，從而增強Tregs并抑制效應T細胞。這些結果可能表明，微生物群代謝產物通過觸發腸道T細胞的分化，成為銀屑病的非感染性風險因素。

固有淋巴細胞ILC3的調控：微生物代謝產物的雙重作用

近年來，第3組固有淋巴細胞（ILC3）的功能受到了廣泛關注。ILC3主要在腸道和皮膚中發現，并通過產生IL-17A和IL-22在銀屑病中發揮致病作用。

當身體感染某些細胞外病原體（如檸檬酸桿菌）時，ILC3產生IL-22和/或IL-17，用于對抗病原體的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代謝產物的調節，如短鏈脂肪酸。丁酸鹽可由厚壁菌門產生，而乙酸鹽和丙酸鹽主要由擬桿菌門產生。

• 在小鼠中，乙酸鹽和丙酸鹽與結腸ILC3上的短鏈脂肪酸受體FFAR2結合，激活AKT或ERK信號傳導，并通過AKT和STAT3軸增加ILC3衍生的IL-22。
• 然而，微生物群衍生的丁酸鹽顯示出相反的效果，并降低了Peyer貼片中ILC3的數量。

圖3 腸道微生物失調和飲食可能會在銀屑病中誘導輕度和慢性炎癥

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

腸道通透性增加導致的“滲漏性腸病”可以誘導脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等強效炎癥介質的釋放，以及腸道細菌DNA進入血液。

檸檬酸桿菌感染可以刺激ILC3s產生IL-22和IL-17A，從而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代謝產物短鏈脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影響。

乙酸和丙酸與結腸ILC3s上的FFAR2受體相互作用，激活AKT或ERK信號通路，并通過STAT3軸釋放IL-22；

而丁酸則降低ILC3s的數量，同時，丁酸增強Treg細胞的分化，葉酸有助于維持Treg細胞，中長鏈脂肪酸支持Th1和Th17細胞的分化。

高鹽飲食導致滲透壓改變激活P38/MAPK通路,進而上調下游靶點NFAT5和SGK1，這反過來驅動轉錄因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表達，導致Th17分化。上調的SGK1通過磷酸化Foxo1促進IL-23R的表達和穩定Th17分化。

益生菌的治療已證明在改善銀屑病方面具有潛在的益處，盡管尚未制定標準化的治療方法。糞菌移植提供了另一種可能的治療策略，因為它們通過允許健康糞便微生物組的“真生物”在受影響患者的腸道中重新定居來緩解自身免疫性疾病。未來更好地了解微生物群失調無疑將有助于緩解銀屑病的治療方法，我們在后面第八章也有具體的介紹。

04
脂質代謝失調

許多研究已經表明肥胖和血脂異常與銀屑病的關系，肥胖是銀屑病的一個重要風險因素。而且，肥胖會加重已有的銀屑病，這種自身免疫性疾病與肥胖之間的可能聯系依賴于脂肪組織。

一般來說，脂肪組織可能通過肥大脂肪細胞分泌大量激素和細胞因子（也稱為脂肪因子），包括IL-6、TNF-α和瘦素，在脂質代謝失調的患者中充當免疫器官，這些因子調節炎癥途徑和免疫細胞的活動。各種銀屑病RNA-seq數據集表明，脂質代謝途徑與銀屑病的發病機制密切相關。

圖4 將血脂異常與銀屑病聯系起來的潛在機制

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

最近的研究表明，與肥胖相關參數無關的飲食成分，可能在銀屑病的惡化中發揮關鍵作用。一項使用小鼠銀屑病模型的研究提供了證據，證明飲食中的游離脂肪酸（FFAs），特別是飽和脂肪酸（SFAs），是銀屑病皮炎的關鍵放大器。

飽和脂肪酸：加重銀屑病皮炎的可能潛在機制

循環中的飽和脂肪酸被轉運到皮膚中，并誘導骨髓源性樹突細胞產生各種促炎細胞因子，如IL-1β。這些促炎細胞因子隨后促進角質形成細胞分泌趨化因子和炎性細胞因子，導致中性粒細胞和單核細胞募集到皮膚，并導致銀屑病皮炎放大。

飽和脂肪酸還可以通過激活TLR2和TLR4，來調節單核細胞或巨噬細胞中的NALP3炎癥小體和炎癥小體介導的IL-1β分泌。飽和脂肪酸在銀屑病皮炎惡化中的另一種機制是通過激活DC來促進Th1/Th17分化。

體內游離脂肪酸的增加可能通過支持表皮中TRM細胞的存活而促使銀屑病的復發。此外，膳食游離脂肪酸、中鏈和長鏈脂肪酸（MCFA和LCFA）的成分指導腸形Th細胞分化，這與上述丁酸鹽誘導的Treg分化相反（圖3）。

多不飽和脂肪酸（PUFA）及其衍生的生物活性脂質介質

除飽和脂肪酸外，多不飽和脂肪酸（PUFA）和多不飽和脂肪酸衍生的生物活性脂質介質（LMs）也可介導銀屑病的炎癥反應。

其中，生物活性LMs來源于兩種多不飽和脂肪酸，亞油酸（LA，n-6 PUFA）和α-亞麻酸（ALA，n-3 PUFA），它們分別因其在銀屑病中的促銀屑病和抗炎特性而聞名。

n-6

作為代表性的n-6 多不飽和脂肪酸衍生的LMs，LTB4有助于中性粒細胞趨化，PGE2有助于角質細胞增殖。

n-3

衍生自 n-3 多不飽和脂肪酸的專門的促分解脂質介質(SPMs)，包括脂氧素(Lxs)、resolvins (Rvs)、保護蛋白(PD) 和Maresins (MaRs)，在銀屑病中具有抗炎和免疫調節功能。

一個研究小組專注于基于液相色譜-串聯質譜（LC–MS/MS）分析鑒定人類銀屑病中的生物活性LMs和SPMs。根據他們的研究，衍生自n-6 多不飽和脂肪酸的生物活性LMs在銀屑病皮膚中豐富，同時resolving D1（RvD1）、resolving D5（RvD5）、保護蛋白D1（PD1）及其雙加氧異構體10S，17S diHDHA（又名PDx），阿司匹林觸發形式的脂氧素A4和脂氧素B4（AT-LXA4和AT-LXB4）可能是解決銀屑病病理生理學中炎癥反應的專門的促分解脂質介質。

脂質代謝與鐵死亡(Ferroptosis)密切相關，鐵死亡促進銀屑病角質形成細胞引發炎癥，這涉及一系列連續事件，即活性氧（ROS）的積累導致脂質過氧化并進一步誘導鐵死亡。

PUFA促進銀屑病角質形成細胞鐵死亡和炎癥的機制

在銀屑病期間，脂質過氧化與Th22/Th17通路在單細胞水平上呈正相關，證明了脂質過氧化的增強。

角質形成細胞對鐵死亡也具有時間和濃度依賴性。在角質形成細胞的脂質代謝中，循環中積累的PUFA被催化為關鍵底物PUFA-CoA，最終酯化為PUFA-PLs，當存在生物活性鐵時，PUFA-PL-OH可以過氧化為PUFA-PL-OH。隨后，PLOOH可以通過產生脂質羥基自由基和脂質過氧自由基使細胞對鐵死亡敏感。

MUFA-CoA和Fer-1通過抑制脂質過氧化抑制銀屑病鐵死亡

相反，來自飽和脂肪酸的單不飽和脂肪酸（MUFA）的產物MUFA-CoA可以通過抑制PUFA-PLs的過氧化來減少脂質過氧化的可用底物，從而抑制鐵死亡。

此外，各種研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1）是一種有效的脂質過氧化抑制劑，可以抑制鐵死亡并阻斷銀屑病中的炎癥反應。

除了氧化應激外，脂質還可以啟動內質網（ER）應激，這具有雙向作用：

• 初始脂質誘導的ER應激可以起到細胞保護作用；
• 長期游離脂肪酸誘導的ER脅迫可能會促進細胞死亡。

飽和游離脂肪酸通過誘導ROS和ER應激參與銀屑病發病機制

在非脂肪細胞中，過量的飽和游離脂肪酸通過脂質代謝和信號通路誘導ROS和ER應激。隨后的線粒體和ER功能障礙是導致終末細胞死亡的關鍵步驟。此外，長期的內質網應激可導致氧化應激，脂質誘導的ROS也可能間接觸發內質網應激，盡管確切機制尚不清楚。

脂質抗原激活限制性T細胞促進銀屑病炎癥反應

脂質自身抗原在驅動血脂異常相關自身免疫性疾病中的作用也引起了關注。銀屑病病變含有高水平的磷脂酶A2（PLA2），其參與新脂皮膚抗原的產生。在IFN-α的誘導下，細胞質PLA2組IVD（PLA2G4D）可以以外泌體的形式從銀屑病肥大細胞中釋放，并轉移到鄰近的表達CD1a的Langerhans細胞。然后，新脂質抗原被脂質特異性CD1a反應性T細胞識別，釋放IL-22和IL-17A。

自身脂質反應性T細胞在高脂血癥與銀屑病關聯中的角色

除了CD1a限制性T細胞外，其他CD1分子（如CD1b和CD1c）限制性T淋巴細胞也對自身脂質產生反應并誘導細胞因子的產生。

在一項研究中，通過皮膚病變中積累的磷脂和膽固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反應性HJ1 T細胞。在患有高脂血癥血清的小鼠中，CD1b+樹突細胞增加了IL-6的產生，以及HJ1 T細胞分泌IL-17A，表明高脂血癥和銀屑病之間的潛在聯系可能在于自身脂質反應性T細胞。

05
心理壓力和其他精神障礙

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心理壓力

心理壓力與銀屑病的發病、嚴重程度和復發之間可能存在相關性

在31-88%的患者報告壓力是銀屑病的誘因，在過去12個月內經歷壓力事件的受試者中，銀屑病的發病率更高。

另一項病例對照研究利用Holmes和Rahe的社會適應評定量表來評估壓力生活事件，得出結論，壓力在銀屑病的發展中起著重要作用，特別是在復發和延長方面。

然而，一項薈萃分析報告稱，沒有令人信服的證據表明應激事件與銀屑病之間存在這種關聯。因此，未來應在基于人群的研究中前瞻性地審查這種關系，利用標準化的壓力測量工具，并結合額外的生理和生化壓力標志物。

心理壓力激活HPA軸促進銀屑病發病

壓力可能通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、免疫途徑和外周神經系統在銀屑病的病理生理學中發揮作用。（圖5）

作為對心理壓力的反應，下丘腦產生促腎上腺皮質素釋放激素（CRH），進一步激活垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）和腎上腺皮質醇的分泌。CRH能夠抑制角質細胞的凋亡，這是銀屑病的典型現象。

另一方面，CRH通過刺激血管內皮生長因子（VEGF）增強血管生成，并增加血管通透性，促進銀屑病斑塊中炎癥細胞的滲透。肥大細胞（MC）也可以被CRH激活，然后釋放細胞因子和趨化因子，包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8。

此外，壓力刺激皮膚外周神經末梢神經肽的釋放，導致MC激活后神經源性炎癥的發展。這些神經肽包括神經降壓素（NT）、物質P（SP）、神經生長因子（NGF）和垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）。

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其他精神疾病

重度抑郁、PTSD、焦慮

除壓力外，重度抑郁障礙或創傷后應激障礙患者患銀屑病的風險顯著高于對照組。

甚至父母常見的精神障礙（焦慮和抑郁）與后代患銀屑病風險之間的關系也已確定。

雙相情感障礙

另一項研究報告稱，一名患有雙相情感障礙的女性隨后發展為銀屑病，并在每次躁狂發作期間銀屑病病變加重。

自閉癥

根據自閉癥譜系障礙患者銀屑病炎癥的臨床升高，自閉癥小鼠模型中高水平全身炎癥，表明自閉癥與銀屑病活動之間存在聯系。此外，先前的研究已經證實，嚴重精神障礙和銀屑病之間存在遺傳重疊。

06
性激素失調

越來越多的研究闡明了性激素對皮膚的多種生物和免疫調節作用。銀屑病的自然病程似乎受到妊娠、月經和更年期的調節，從而暗示女性激素誘導的機制可能參與調節皮膚炎癥。此外，研究表明，與女性相比，男性銀屑病的患病率和嚴重程度更高，尤其是在雌激素充足的年齡，這表明不同性激素對銀屑病的調節作用不同。

雌激素對銀屑病具有保護作用

研究發現，雌激素通過下調中性粒細胞和巨噬細胞產生的IL-1β，這一過程通過雌激素受體α和β（ERα和ERβ）介導，具有潛在的抗銀屑病作用。

同樣，一項體內研究表明，雌二醇通過調節中性粒細胞和巨噬細胞的功能，在咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病炎癥中發揮保護作用。體外，17β-雌二醇阻斷了10 kDa的IFN-γ/干擾素誘導蛋白（IP-10）的正反饋回路，支持銀屑病中Th1介導的炎癥。

雌激素在銀屑病中也可能具有促炎特性

一些孕婦的銀屑病癥狀有所改善，而另一些孕婦的癥狀則有所惡化。

一份病例報告表明，一名患者在接受三苯氧胺治療（一種抗中風藥物）后，銀屑病癥狀得到緩解，但在圍絕經期癥狀惡化。值得注意的是，與對照組相比，男性銀屑病患者的血清雌二醇水平顯著升高，這表明雌激素可能參與銀屑病的發展。

此外，一項使用咪喹莫特誘導的銀屑病模型的體內研究也表明，雌激素通過Erα誘導IL-23，在銀屑病中發揮促炎作用。

總之，這些證據支持雌激素在特定情境下對銀屑病有雙重影響，這導致了偶爾出現的相互矛盾的觀察結果。

孕激素在銀屑病中具有保護作用

臨床觀察證明銀屑病通常在妊娠期間改善或消退，但在分娩后再次出現。

一項病例對照研究確定了孕婦受影響體表面積的改善與雌二醇、雌三醇、雌激素與孕酮比例升高之間的相關性。一些研究人員已經證明，角質細胞通過在銀屑病皮膚中表達孕酮受體（PR）而成為孕酮的靶標。此外，孕酮在妊娠期間誘導轉錄改變，這些改變富含與銀屑病相關的基因。STAT1和STAT3顯著下調，其下游靶點，包括IL-12β、OSM和CXCL10，受到影響。

睪酮

一些研究強調雄性激素在牛皮癬中的作用。他們表明，嚴重的牛皮癬與低血清睪酮水平有關。無論患者年齡（40 歲以上或以下）如何，總睪酮和游離睪酮與 PASI 之間均呈負相關。

睪酮可以作為一種免疫抑制因子，下調樹突狀細胞的活性，干擾B細胞的分化，減少促炎細胞因子的釋放。此外，在動物模型中，睪酮可以通過降低 IL-17 的水平來充當肝臟炎癥的抑制劑，IL-17 是一種已知在銀屑病發展中發揮關鍵作用的白細胞介素。

雄激素剝奪療法（ADT）在晚期前列腺癌中作為加劇或緩解銀屑病因素

一份病例報告顯示一名前列腺癌患者ADT后銀屑病加重。相反，一項調查發現ADT與銀屑病風險降低之間存在相關性。另一項研究顯示，無論年齡組如何，總睪酮或游離睪酮與PASI之間存在顯著的負相關。

催乳素：刺激角質形成細胞的增殖

催乳素是垂體前葉分泌的一種多肽激素，刺激角質形成細胞的增殖，充當血管生成的誘導劑，并促進 Th1 細胞浸潤銀屑病病變。

此外，催乳素在調節免疫反應方面具有復雜的作用。它可以作為體液和細胞免疫反應以及?Th1 和 Th17 反應的刺激劑。

催乳素可以刺激角質形成細胞的增殖。最近的一項薈萃分析支持了激素在銀屑病發病機制中發揮重要作用，該分析評估了循環催乳素水平與銀屑病嚴重程度之間的關系。該薈萃分析包括 12 項研究，總共涉及 446 名銀屑病患者和 401 名健康受試者。銀屑病患者的循環催乳素水平顯著較高，并且與疾病嚴重程度呈正相關。

總之，目前探索性激素對銀屑病影響的研究主要依賴于觀察性研究，缺乏深入的機制探索。這些關于雌激素和雄激素的矛盾發現表明，需要更多高質量的證據來更好地理解性激素與銀屑病發病機制之間的復雜聯系。

07
其他環境觸發因素

一些觸發因素的潛在機制無法歸類為感染因素、皮膚微生物群失調、腸道微生物群失調或脂質代謝失調，如下圖。

圖5 與銀屑病發生相關的其他誘因

Liu S,?et al., Cell Communication and Signaling, 2024

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皮膚外傷或壓力

科布內氏現象與銀屑病：皮膚損傷誘發疾病

皮膚創傷或壓力可引發銀屑病，稱為科布內氏現象（Koebner phenomenon，KP）。

注：科布內氏現象，也稱同形反應，是指在某些皮膚病患者健康皮膚區域受到損傷后出現的與原發皮膚病相同的皮損。

拔罐療法與銀屑病：傳統治療方法的爭議

拔罐療法作為一種傳統的中醫藥，曾被用于治療銀屑病，但現在卻存在爭議，因為一些銀屑病患者通過同形反應產生局部皮膚病變，而沒有達到預期的治療效果。

在銀屑病患者中，拔罐治療會導致拔罐部位出現同形反應，而Hijama（中東國家進行的一種濕拔罐）只會導致切口區域出現同形反應。

皮膚損傷激活角質細胞和免疫細胞參與銀屑病發病

在皮膚損傷過程中，受損的角質細胞釋放自身核酸，包括dsRNA、單鏈RNA（ssRNA）和DNA，并誘導LL-37的表達。

LL-37能夠通過TLR7或TLR9在漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）中識別ssRNA或DNA，這最終導致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通過DNA-LL-37復合物非依賴性機制或通過TLR3對dsRNA的識別誘導IFN-β的產生。對于前一種機制，LL-37增加TLR9的表達，從而促進TLR9配體的識別，如CpG或基因組DNA。漿細胞樣樹突狀細胞的IFN-α和角質細胞的IFN-β促進常規樹突狀細胞的成熟。銀屑病在創傷部位的復發歸因于創傷部位TRM細胞的積聚和再激活。

機械拉伸與皮膚損傷：銀屑病病變潛在觸發因素

一份病例報告描述了一名患尋常型銀屑病的婦女在插入組織擴張器后發展出新的銀屑病病變。機械拉伸被懷疑會觸發角質細胞釋放ATP（5’-三磷酸腺苷），并隨后產生Th17極化細胞因子，如前IL-1β和IL-6。被釋放的ATP也可以激活表皮蘭氏細胞。

在小鼠皮膚擴張模型中，觀察到表皮過度增殖、皮膚屏障功能受損以及表皮角質細胞中銀屑病相關細胞因子的上調。在人類角質細胞中，連續拉伸可以導致銀屑病相關促炎細胞因子、抗微生物肽和趨化因子的產生。

除了拉伸，角質細胞的抓傷損傷可以通過細胞因子或趨化因子CCL20觸發科布內氏現象，在較小程度上，這種觸發作用與抓痕線數有關，也與CXCL8有關。

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生活方式

吸煙強度和持續時間與銀屑病有關

與普通人群相比，銀屑病患者中吸煙患病率更高，并揭示了吸煙開始和戒煙對銀屑病的因果影響。吸煙強度和持續時間可能對銀屑病的發病率具有劑量依賴性影響。作為銀屑病發展的一個獨立風險因素，吸煙對銀屑病患者有許多負面影響，包括較高的PASI評分、指甲受累增加和心血管疾病的發展。

吸煙可能通過炎癥、氧化和遺傳機制引發銀屑病

尼古丁通過釋放炎性細胞因子刺激先天免疫細胞，如DC、巨噬細胞和角質細胞。此外，吸煙會引發自由基的形成，從而激活銀屑病相關的蛋白質信號通路。

吸煙上調銀屑病相關基因表達

在遺傳學方面，吸煙上調銀屑病相關基因的表達，包括HLA-C*06:02、HLA-DQA1*0201和CYP1A1。

煙草與銀屑病：保護作用or風險因素？

最近的一項研究闡明了煙堿受體基因CHRNA5在銀屑病的發展和發病機制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人類角質細胞的增殖和遷移。有趣的是，吸煙也會增加普通人群患銀屑病的風險，但吸煙在銀屑病患者中表現出保護作用，這被稱為“吸煙悖論”。然而，最近的一項孟德爾隨機化研究涵蓋了105912名具有生活方式因素、生物化學和基因型數據完整信息的個體，該研究表明吸煙是銀屑病的一個獨立風險因素，但不是銀屑病的因果風險因素。

睡眠障礙：促炎因子顯著增加，影響表皮屏障，加劇銀屑病

睡眠障礙通常是銀屑病的危險因素之一。一個具有全國代表性的基于人群的數據集表明，當發生阻塞性睡眠呼吸暫停時，銀屑病和精神分裂癥的風險增加。睡眠不足可能通過失眠的心理壓力改變屏障穩態和角質層完整性。研究人員發現，銀屑病小鼠在睡眠不足后，促炎細胞因子（IL-1β、IL-6和IL-12）顯著增加，抗炎細胞因子（如IL-10）減少。

睡眠不足也促進了銀屑病皮膚中kallikrein-5和kallikrein-7的活性，從而影響表皮屏障，導致銀屑病的發展。此外，皮質醇在失眠等一些睡眠障礙中會增加。皮質醇刺激皮膚MC，破壞皮膚屏障功能，并上調促炎細胞因子，從而進一步加劇銀屑病。

飲食因素在銀屑病發病機制中的作用

73%的患者在堅持無麩質飲食三個月后出現臨床改善，銀屑病真皮中的Ki67淋巴細胞也減少了。

除麩質外，氯化鈉（NaCl）攝入量的增加被認為對銀屑病的發病機制有潛在影響（圖3）。在高鹽條件下，活化的p38/MAPK通路可以上調下游靶向活化T細胞核因子5（NFAT5）和血清/糖皮質激素調節激酶1（SGK1）。靶基因的上調可以驅動轉錄因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表達，從而導致銀屑病Th17細胞從初始CD4?+?T細胞分化。SGK1對于通過Foxo1的磷酸化促進IL-23R表達和穩定Th17細胞分化至關重要。

銀屑病與飲酒之間存在著復雜的多因素關系

銀屑病患者的過度飲酒率高于普通人，酗酒會增加銀屑病的嚴重程度并降低治療效果。中重度銀屑病患者的死亡風險也會增加，酒精是一個主要因素。然而，一項調查報告稱，飲酒與銀屑病的發展沒有顯著聯系，孟德爾隨機化研究也沒有發現飲酒與銀屑病之間的因果關系。目前還沒有足夠的證據來確定飲酒是否與銀屑病的發病和復發有關。

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藥物

許多藥物都能引發銀屑病，如鋰、β受體阻滯劑、抗瘧藥、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀類藥物、貝特類藥物和抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配體1（PD-L1）抗體。在罕見病例中，TNF抑制劑也可能自相矛盾地誘發銀屑病。

銀屑病是鋰的最常見皮膚不良反應

鋰誘發和加重銀屑病的發病率范圍從3.4%至45%不等。

• 鋰通過誘導IL-2、TGF-α和IFN-γ的釋放，刺激銀屑病角質細胞與淋巴細胞之間的細胞通訊。
• 鋰抑制糖原合成酶kinase-3，這是一種絲氨酸蘇氨酸激酶，有助于NFAT2的激活和人類角質細胞的增殖。
• 鋰抑制單磷酸酶，這是細胞內信號傳導中肌醇循環的一個重要途徑。鋰則通過還原肌醇干擾細胞內鈣通道，從而影響角質細胞的增殖分化。

β受體阻滯劑治療引發的角質細胞過度增殖及T細胞活性變化

當用β受體阻滯劑治療時，負責促進細胞分化和抑制增殖的細胞內信使CAMP在表皮顯示減少，最終導致角質細胞過度增殖。

此外，銀屑病T細胞與對照組在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差異，蛋白酪氨酸激酶的誘導對包括淋巴細胞和角質細胞在內的細胞的激活和增殖至關重要。

抗PD-1/PD-L1誘導銀屑病及潛在療法

隨著抗PD-1或PD-L1抗體在晚期惡性腫瘤治療中的應用迅速增長，抗PD-1/PD-L1誘導的銀屑病病例逐漸被報道。有研究者認為，PD-1的抑制通過加速表皮CD8?+?的浸潤而促進皮膚炎癥參與與角質細胞致病性串擾的T細胞。他們進一步證明了IL-6靶向療法對抗PD-1/PD-L1誘導的銀屑病的潛在療效。

其他藥物也通過不同的機制與銀屑病有關

• 抗瘧藥物改變酶的活性，如調節轉谷氨酰胺酶活性，這涉及表皮增殖過程。
• IMQ，天然的TLR-7/8配體，可根據IL-23/IL-17軸快速觸發或加重銀屑病。
• 非甾體類抗炎藥通過環氧合酶途徑抑制花生四烯酸的代謝，促進白三烯的積累，據推測白三烯會加劇銀屑病。

銀屑病也可以由生物制劑引發

這被認為是一種自相矛盾的反應。一項研究顯示，216例疑似TNF抑制劑誘導或加重的銀屑病報告病例，英夫利昔單抗治療銀屑病的發生率更高，在克羅恩病和類風濕關節炎治療的第一年最為普遍。對TNF抑制劑誘導的銀屑病患者的回顧性分析也得出了一致的結果，表明英夫利昔單抗是主要的觸發因子，而克羅恩病和類風濕關節炎是最常見的原發性疾病。這種自相矛盾的反應可能與通過抑制易感個體TNF活性而誘導的免疫改變有關。其發病機制也與IL-23/Th17軸參與TNF抑制的設定有關。

其中一個懸而未決的重大謎團是，在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制劑停用后，銀屑病病變往往在相同的區域復發。目前最流行的觀點是，現有生物制劑主要用于抑制致病性免疫細胞的活性，而不是完全消除它們。

08
基于微生物的治療方法

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飲食

地中海飲食（MeD），因為它具有抗炎作用。重點是增加蔬菜、橄欖油和豆類等富含營養和抗氧化劑的食物的消費，同時限制肉類和奶制品的攝入。

一項針對 3557 名銀屑病患者的隊列研究發現，與地中海飲食更一致的飲食模式與較低的銀屑病嚴重程度相關。

一種方式是通過增加擬桿菌門細菌來降低F/B比例，從而幫助恢復短鏈脂肪酸的平衡，并促進丁酸鹽的產生，這反過來又可以減輕腸道和全身炎癥，對牛皮癬具有重要影響。

腸道中其他產丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌，地中海飲食通過增加這些細菌也促進了短鏈脂肪酸的產生。

doi.org/10.1177/24755303241226626

食用特級初榨橄欖油含有高含量的多酚，已在健康患者中顯示出能減少IFNy和IL7R的基因表達，表明減少銀屑病患者炎癥的潛在途徑。

間歇性禁食可能為難以遵循低熱量飲食的患者提供另一種策略。盡管關于這種飲食的研究僅限于齋月禁食，這增加了幾個混雜因素，但總的來說有益處。以減重為重點的飲食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的減少，隨后降低脂肪因子水平并減少銀屑病進展所依賴的炎癥。

血清脂肪因子之一的脂聯素與PASI評分呈正相關，IL-22也是如此。肥胖加劇銀屑病的機制因此可能是由于脂肪因子誘導Th-17相關細胞因子的增加。對于這些建議，應避免嚴重的飲食改變，以防止營養不良。低熱量飲食和間歇性禁食可能推薦給有適當動機的患者。

無麩質飲食意味著避免攝入小麥、大麥和黑麥中的這種蛋白質，這對患者有益。銀屑病患者食用無麩質飲食 3 個月后發表了積極結果，顯著改善了PASI 評分。其他研究小組證實，一年的無麩質飲食可以改善抗麥膠蛋白肽?IgA 水平較高的群體的?PASI 評分。

高脂飲食破壞IL-23和膽汁酸信號通路的穩態，促進皮膚的γδT細胞浸潤并增強其產生IL-17A的能力來誘發銀屑病樣皮炎。也會通過改變粘液屏障和腸道微生物群來加劇銀屑病皮膚炎癥，從而導致全身 IL-17 反應增強，從而加劇銀屑病。

極低熱量生酮飲食（VLCKD）可以顯著減少炎癥，是緩解肥胖銀屑病患者癥狀的有效手段，可能與微生物群-腸道-皮膚軸有關，但無論短期還是長期都有一定的副作用。

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補充劑

魚油已被加入到許多銀屑病患者用來緩解癥狀的補充劑中。2014 年，對幾項有關在銀屑病患者中補充魚油的研究進行薈萃分析發現，雖然一些研究顯示了中等結果，但其他研究尚未發現任何相關性。

最近，在一大群個體（超過 25,000 名男女登記受試者）中，在他們的飲食中補充了維生素 D（2000 IU/天）和/或?omega-3 脂肪酸（1000 毫克/天），并且該組隨訪 5 年，記錄了銀屑病 與其他自身免疫性疾病的發病率。研究結果表明，在補充組中，包括銀屑病在內的自身免疫性疾病的發病率降低了 22% 以上。

姜黃素是一種抗炎的天然化合物，口服后會在胃腸道中積聚，并可能通過調節腸道微生物群的微生物多樣性和組成來發揮其調節作用。一項人類隨機安慰劑對照試驗，補充組每天接受6000 mg姜黃提取物，并在治療開始時和8周后進行微生物群分析。大多數梭菌屬、擬桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、Cronobacter、腸桿菌屬、腸球菌屬、克雷伯菌屬、擬副桿菌屬和假單胞菌屬在反應參與者中均勻增加。

產生丁酸的細菌數量和糞便丁酸水平增加，對銀屑病患者口服補充姜黃素12周進行評估，結果PASI評分顯著降低，IL-22血清水平降低。

在斑塊型銀屑病患者的局部光療的同時口服姜黃素似乎可以誘導對治療的更快、更漸進的治療反應。考慮到這些炎癥發病機制與銀屑病受試者的發病機制相似，補充姜黃素可能代表了該病理管理的未來前景。

白藜蘆醇是一種抗炎的非黃酮類多酚化合物。在小鼠實驗中也發現了白藜蘆醇對腸道菌群的有利效果。口服白藜蘆醇能夠增強腸道屏障功能，同時減少通透性和炎癥。白藜蘆醇治療后腸道菌群擬桿菌屬、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、Parabacteroides和Alloprevotella分類的豐度水平增加，白藜蘆醇治療恢復了小鼠的菌群失調。

此外，白藜蘆醇的給藥，8周內每公斤400毫克白藜蘆醇，增加了高脂飲食喂養的大鼠中產丁酸菌Blautia和Dorea。因此，白藜蘆醇補充可能改善患者腸道微生物多樣性。

槲皮素是一種植物黃酮醇，它可能存在于各種水果、蔬菜、葉子、種子和谷物中。以其抗炎、細胞保護和免疫抑制特性聞名。

最近的一項研究針對亞甲基丙烯酰亞胺誘導的小鼠，探討了槲皮素補充（30、60和120 mg/kg）的效果，顯示PASI評分顯著降低，銀屑病斑塊改善。此外，槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平，加強了抗炎效果。

此外，研究表明口服補充槲皮素，減少了亞甲基丙烯酰亞胺誘導的小鼠類銀屑病樣皮炎，顯著降低了角質形成細胞的增殖和異常分化，以及炎癥細胞的浸潤。口服槲皮素后，觀察到IL-23/Th17軸上的細胞因子表達降低和Th17細胞反應減少。

其他中草藥如雷公藤等，也對銀屑病患者有用，改善了他們的臨床參數，可作為輔助治療。

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益生菌

回顧性分析顯示，83.7%?的銀屑病患者在接受唾液鏈球菌K-12治療 24 周后，PASI 評分改善了 100%，并且隨著治療持續時間的延長，療效持續改善。

一項隨機對照試驗發現，持續口服嬰兒雙歧桿菌35624（B.fantis）可顯著改善銀屑病的進展，并降低C反應蛋白和腫瘤壞死因子TNF-α的表達，顯示出免疫調節作用。人體微生物群的作用不僅限于粘膜免疫系統，還延伸到全身免疫系統。

在明確單一益生菌的作用機制后，益生菌的組合應用以及相應的標準和方法仍需探索。不同的飲食和環境，可能會導致腸道微生物群的差異。

一項為期12周的開放標簽、單中心臨床試驗評估了益生菌[印度芽孢桿菌（HU36）、枯草桿菌（HU58）、凝結芽孢桿菌（SC208）、草綠芽孢桿菌（SL307）和克勞氏芽孢桿菌（SC109）]和精確益生元（低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖）對接受局部治療的銀屑病患者的有效性。接受抗銀屑病局部治療和益生菌及益生元補充的患者，在疾病活動性的測量中表現更好，包括銀屑病面積和嚴重性指數、皮膚病生活質量指數、炎癥標志物和皮膚厚度。腸道菌群發生了有利的變化，轉變為抗炎的特征。

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益生元

喂食富含菊粉的高纖維飲食（HFD）降低了咪喹莫特誘導的皮炎的增厚和總嚴重程度評分，并降低了表皮厚度、炎癥浸潤，包括Ly6G+中性粒細胞和表皮Ki67+增殖細胞。

富含菊粉的高纖維飲食增加了擬桿菌門和擬桿菌屬的相對豐度，增加了血清和糞便中丙酸鹽的濃度。膳食菊粉補充劑部分通過丙酸鹽改善銀屑病樣皮炎，可能是一種很有前途的銀屑病輔助治療方法。

當然，何時使用益生菌、益生元以及針對不同個體的精準應用，還需結合腸道菌群檢測進一步研究。

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糞菌移植 FMT

FMT是糾正腸道菌群失調、重建腸道微生態平衡的方法。近年來，這種療法已用于治療牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、腸易激綜合征、帕金森病疾病等。

FMT治療的效果取決于不同的疾病、移植的形式和數量、給藥途徑以及所使用的供體。

在一項為期五周的干預性臨床試驗中，一名患有斑塊型銀屑病和IBS的受試者通過內窺鏡和結腸鏡接受了兩次FMT。身體表面積、PASI評分、皮膚病學生活質量指數、腸道癥狀和血清TNF-α水平在干預后都有所改善，沒有觀察到不良反應。

然而，在周圍性銀屑病關節炎患者中，FMT在治療活動性疾病方面并不那么有效。FMT可能在減輕銀屑病患者的疾病嚴重程度方面帶來一些益處，但需要更多的臨床試驗來證明這一點。

其他相關預防干預措施，皮膚護理等詳見我們之前的文章：

牛皮癬看似皮膚病，實則關系到腸道

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結 語

以上我們了解了銀屑病發病和復發的危險因素和潛在病理機制。銀屑病的發展是復雜的，可能是由多種觸發因素引起的。這些觸發事件可能在不同條件下獨立發生，或者表現出累積或協同效應。因此，很難確切地將這種疾病歸因于特定的誘因。

鑒于銀屑病是由遺傳基礎上的環境風險因素引發的，疾病的預防和管理值得應有的重視。根據這些明確的觸發因素，可以制定銀屑病風險評估和疾病管理指南，有助于輕癥或非典型病例的早期診斷和銀屑病的精準管理。例如，感染史（不僅是化膿性鏈球菌感染，還包括這里列出的其他感染）、肥胖和高血脂水平、過度的心理壓力、吸煙、睡眠障礙、高鹽飲食、服用特定藥物史都應被視為銀屑病的風險因素。

從患者的角度來看，消除這些風險因素對于他們個人對疾病的管理至關重要。結合腸道菌群檢測報告查看相關菌群超標或缺乏情況例如鏈球菌，AKK菌，產丁酸菌等，以及整體菌群平衡情況，對于疾病預警有著重要作用。通過及時調整生活方式、飲食習慣和適當藥物治療，可以有效地降低銀屑病的發病風險，提高患者的生活質量。

從治療角度來看，患者可能受益于早期治療，包括但不限于結合菌群的抗生素治療、標準化益生菌補充、抗高脂血癥治療等方式。了解觸發因素在銀屑病發病機制中的作用，與腸道菌群的關聯，也將為開發針對銀屑病發病和復發期間觸發機制的新療法提供線索。

注：本賬號內容僅作交流參考，不作為診斷及醫療依據。

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