0. 論文簡介

0.1 基本信息

2018 年，Travis K Redd 等在 Br J Ophthalmology 發表論文 “基于深度學習的 ROP 病變檢測圖像評估系統（Evaluation of a deep learning image assessment system for detecting severe retinopathy of prematurity）”。

本研究旨在通過模擬臨床篩查過程，開發一種可解釋的AI系統，以確定ROP的嚴重程度。根據臨床指南，整合分期、區域和“加號病變”的存在情況，推導出ROP的嚴重程度，通過病變類型提供分期信息，通過病變位置提供區域信息，并通過“加號病變”分類模型判斷是否存在“plus”病變。

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引用格式：
Redd TK, Campbell JP, Brown JM, et al. Evaluation of a deep learning image assessment system for detecting severe retinopathy of prematurity. The British Journal of Ophthalmology. 2018 Nov:bjophthalmol-2018-313156. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-313156.

0.2 摘要

1. 背景：
   先前的研究已經證明，深度學習視網膜圖像分析系統在診斷早產兒視網膜病變（ROP）中的附加病變方面具有近乎完美的準確性。本文通過評估該評分系統檢測ROP診斷所有組成部分的能力，探討其篩查潛力。
2. 方法：
   在七家參與中心進行了臨床檢查及眼底攝影。訓練了一個深度學習系統以檢測附加病變，生成對視網膜血管異常的定量評估（i-ROP附加評分），評分范圍為1至9分。ROP的整體疾病分類通過結合臨床和圖像診斷的共識參考標準確定。專家隨后根據ROP的總體嚴重程度對包含100張后極部圖像的第二數據集進行排序。
3. 結果：
   分析了來自870名嬰兒的4861次檢查，其中155次檢查（3%）被參考標準診斷為1型ROP。i-ROP深度學習（DL）血管嚴重程度評分在檢測1型ROP時的受試者工作特征曲線下面積為0.960。設定i-ROP DL評分閾值為3時，其對1型ROP的敏感性為94%，特異性為79%，陽性預測值為13%，陰性預測值為99.7%。專家對ROP總體嚴重程度的排序與i-ROP DL血管嚴重程度評分之間存在強相關性（Spearman相關系數=0.93；p<0.0001）。
4. 結論：
   i-ROP DL系統僅在基于后極部血管形態的訓練后，能夠以自動化方式準確識別診斷分類和總體疾病嚴重程度。這些數據提供了概念驗證，表明深度學習篩查平臺可以提高ROP診斷的客觀性和篩查的可及性。

1. 引言

早產兒視網膜病變（ROP, Retinopathy of prematurity）是全球兒童視力喪失的主要原因之一。然而，該疾病的全球負擔仍未得到充分解決，部分原因是篩查的可及性不足。篩查的障礙包括進行這些專業眼科檢查所需的大量時間和培訓、相對較低的經濟補償以及重大的醫療責任風險[1, 2]。 此外，隨著全球ROP發病率（尤其是中等收入國家）的上升，對ROP篩查檢查的需求也在持續增加[3]。

即使對于接受篩查的嬰兒，ROP的準確診斷仍具有挑戰性，需識別三個獨立的檢查參數（區域、階段和附加病變），這些參數被組合為一個綜合診斷類別[4]。 研究表明，即使在ROP專家中，診斷者之間的差異也很大[1]，這種差異導致了早產兒臨床結果的顯著不同[5]。恰當的ROP診斷和治療可降低疾病進展的風險，這強調了準確和及時診斷的重要性[4]。這些因素促使人們對ROP的人工智能技術產生了興趣，該技術有望提高篩查的可及性并促進ROP診斷的標準化。

人工智能為改善多種疾病的治療提供了機會，尤其是通過一種稱為深度學習（DL）的技術子集[6]。DL是一種訓練基于計算機的圖像分析系統以自動識別和評估圖像的方法，已成功用于多種眼部疾病的診斷，尤其是糖尿病視網膜病變[7–11]。目前已開發了多種人工智能系統用于檢測ROP的附加病變[12–14]。

由ROP影像與信息學（i-ROP）研究聯盟開發的深度學習算法（DeepROP）已被整合為一個名為“i-ROP DL”的系統。該系統先前已被證明在無需手動血管分割的情況下，從廣角后極部視網膜圖像中檢測附加病變的準確性極高，其表現與或優于人類專家[15]。 然而，該系統僅被訓練用于識別附加(plus)病變。

在本研究中，我們通過評估該系統僅基于后極部圖像識別更廣泛的ROP診斷類別以及總體疾病嚴重程度的能力，探討了其在臨床和公共衛生中的整體適用性。

2. 材料與方法

2.1 研究人群

本項目作為多中心 i-ROP 研究的一部分進行。所有數據均前瞻性地從七家參與機構收集：俄勒岡健康與科學大學、威爾康奈爾醫學院、邁阿密大學、哥倫比亞大學、洛杉磯兒童醫院、西達斯-西奈醫療中心和墨西哥防盲協會。
研究對象為以下嬰兒：(1) 在2011年7月至2016年12月期間在接受篩查的新生兒重癥監護病房接受檢查，(2) 符合已發布的ROP篩查檢查標準，且 (3) 其父母提供了知情同意書。我們排除了所有對曾接受過ROP治療的眼睛進行的檢查。
本研究根據《健康保險可攜性和責任法案》指南進行，并前瞻性地獲得了每家機構的機構審查委員會（IRB）批準，并遵守《赫爾辛基宣言》的原則。

2.2 疾病分類與參考標準的制定

訓練深度學習系統需要一個可靠的“真實值”或參考標準。為此，我們采用了通過整合每次ROP檢查的臨床眼底檢查和影像學診斷結果而得出的綜合參考標準診斷（RSD），具體方法已在我們先前的研究中發表。簡而言之，所有嬰兒均根據各機構的現行篩查指南，由ROP專家進行系列散瞳眼底檢查。隨后，使用廣角相機（RetCam；Natus Medical Incorporated，美國加利福尼亞州普萊森頓）獲取標準五視野視網膜圖像集，并由三位獨立專家對去標識化的圖像集進行診斷。所有臨床眼底檢查和影像學檢查結果均按照國際ROP分類標準（ICROP）記錄，包括區域、階段和附加病變。臨床檢查與影像學診斷結果被整合為每套圖像集的RSD，診斷差異通過小組評審解決。

隨后，根據早產兒視網膜病變早期治療（ETROP）規范，將三個關鍵診斷參數（區域、階段、附加病變）整合為以下總體疾病類別：（1）無ROP；（2）輕度ROP，定義為低于2型ROP；（3）2型ROP（定義為I區1或2期，無附加病變，或II區3期，無附加病變）；（4）1型或需要治療的ROP，定義為I區任何分期伴附加病變；I區3期無附加病變；或II區2或3期伴附加病變。為聚焦于識別臨床顯著病變的早期表現，本研究排除了4期和5期ROP。此外，設立“臨床顯著ROP”類別以識別需要轉診至專科中心的病例，該類別包括1型ROP、2型ROP及預附加病變。

2.3 深度學習系統開發

i-ROP DL系統基于卷積神經網絡的概念開發，采用了先前發表的方法。簡而言之，通過分析來自有ROP風險新生兒的 5511 套廣角圖像集，建立了附加病變的參考標準診斷（RSD）。這些圖像及其相應的附加病變RSD以迭代方式輸入系統。
系統由兩個連續的神經網絡組成，第一個網絡用于視網膜血管分割，第二個網絡用于檢測附加病變。
在第一個網絡中，圖像被縮小至640×480像素，并使用U-Net架構通過對200張手動標記的視網膜圖像進行訓練，生成了“血管概率圖”。隨后，該血管概率圖用于創建原始圖像的圓形掩碼。圖像隨后被調整大小并裁剪為224×224像素。
在第二個網絡中，通過對原始圖像進行幾何變換來擴充訓練集，并隨機抽樣以確保訓練集中每類附加病變嚴重程度的圖像數量相等。然后，使用Inception V1（GoogLeNet）神經網絡架構對個體視網膜圖像進行分類（正常、預附加或附加），并在ILSVRC ImageNet數據集上進行預訓練。修改了softmax輸出層以進行三分類預測，并隨后對所有網絡層進行了微調。
通過隨機梯度下降法（SGD）最小化交叉熵損失函數，共進行100個訓練周期，學習率恒定為0.0001。此外，使用了0.4的dropout率以減輕過擬合。
通過這一過程，系統學會了識別被認為對附加病變診斷重要的視網膜圖像特征，并具有近乎完美的接收者操作特征曲線特性。值得注意的是，在訓練過程中，系統未獲得有關區域和分期的RSD信息。對整體數據的不同子集訓練了五個獨立模型，并將每個模型應用于剩余的未見數據。這種五折交叉驗證方法最小化了i-ROP DL系統輸出的偏差。

2.4 定量嚴重程度評分

對于每張后極部圖像，深度學習系統生成了一組概率（P），表示該檢查結果為正常血管、預附加病變或附加病變。
為了反映疾病的連續譜，我們根據以下公式從該輸出生成一個標度評分，以表示給定檢查中的疾病嚴重程度[15,18]：
{[1×P(normal)] + [ 5×P(pre-plus)] + [9×P(plus)]}。

結果被稱為“i-ROP DL評分”，反映了血管嚴重程度的定量測量，評分范圍為1到9。

2.5 數據分析

i-ROP DL評分的受試者工作特征曲線下面積（AUROC）針對ROP的所有診斷參數和疾病分類進行了確定。AUROC用于量化測試對二元結果的分類能力，0.5表示隨機概率，1.0表示完美測試。

基于這些曲線，選擇了一個假設的轉診截斷分數用于檢測1型ROP。一個包含100張后極部圖像（54張正常、31張預附加病變和15張附加病變）的獨立數據集被排除在訓練數據集之外，并用于系統的額外驗證。
五位獨立專家對這些檢查進行了成對比較，要求“選擇代表更嚴重疾病的圖像”。通過Elo算法，這些比較被整合為根據ROP總體嚴重程度對整體數據集的共識排序，從1（最輕）到100（最嚴重）。

此外，計算了i-ROP DL評分與專家對每張圖像ROP總體嚴重程度排序之間的Spearman相關系數。數據管理使用Excel 2011（微軟，美國華盛頓州雷德蒙德），所有統計分析均使用Stata MP V.13進行。

3. 結果

共分析了來自870名嬰兒的4861次眼部檢查。平均出生體重為901±304克，平均孕周為27±2周。
根據ROP國際分類標準（RSD），15次檢查（3%）顯示為1型ROP，912次檢查（19%）顯示為具有臨床意義的ROP。
具體而言，282次檢查（6%）顯示為I區病變，4469次檢查（92%）為II區病變，110次檢查（2%）為III區病變。2141次檢查（44%）顯示為0期病變，1168次檢查（24%）為1期病變，1253次檢查（26%）為2期病變，299次檢查（6%）為3期病變。
關于附加病變（plus disease），4097次檢查（84%）無附加病變，636次檢查（13%）為預附加病變（pre-plus），128次檢查（3%）為附加病變。

i-ROP DL血管嚴重程度評分在檢測1型ROP時的AUROC為0.96，在檢測具有臨床意義的ROP時為0.91。對于附加病變，該評分表現出近乎完美的AUROC（兩級分析中，附加病變 vs 無附加病變的AUROC為0.99）（表1）。對于未專門訓練檢測的病變特征（I區病變和3期病變），其效果較差：AUROC分別為0.82和0.88，但在血管正常（低于預附加病變）的情況下，AUROC分別降至0.62和0.67。

表1：（i-ROP-DL）系統檢測 ROP各種參數和水平的性能

假設設定i-ROP DL的轉診截斷分數為3以驗證概念，i-ROP DL血管嚴重程度評分在檢測1型ROP時的敏感性為94%，特異性為79%。用于篩查目的時，陰性預測值（NPV）為99.7%，但陽性預測值（PPV）僅為13%（圖1）。在該研究人群中，使用此截斷分數會漏診10例（7%）1型ROP。
根據RSD分類，其中9例（90%）為I區、3期病變且無附加病變，1例（10%）為I區、2期病變且伴有附加病變（后者的i-ROP DL血管嚴重程度評分為2.93）。在包含100次按嚴重程度排序的獨立數據集中，專家對整體疾病嚴重程度的排序與i-ROP DL血管嚴重程度評分之間存在非常強的統計學顯著相關性（Spearman相關系數=0.93；p<0.0001）。在此獨立數據集中，轉診分數為3時，能夠捕獲所有1型ROP病例，并排除47例（94%）無或輕度ROP病例（圖2）。此截斷分數僅漏診1例具有臨床意義的ROP病例，其i-ROP DL評分為1.15，被RSD分類為無附加病變、I區、1期病變（2型ROP）。

4. 討論

本研究評估了基于后極部眼底照片的i-ROP DL系統在診斷ROP中的表現。主要發現包括：（1）盡管僅訓練用于識別附加病變（plus disease），i-ROP DL系統仍能準確檢測具有臨床意義的ROP，對1型ROP的敏感性為94%；（2）i-ROP DL血管嚴重程度評分與專家對整體疾病嚴重程度的排序高度相關；（3）該系統僅基于后極部血管形態檢測嚴重ROP，強調了ROP診斷參數的共線性。這些數據為基于深度學習的篩查平臺的部署提供了概念驗證，可提高ROP診斷的客觀性并改善篩查的可及性。

第一個關鍵發現是，i-ROP DL系統在檢測具有臨床意義的ROP方面具有高準確性（表1）。我們此前已證明該系統在檢測ROP附加病變方面具有極高的準確性。這些結果進一步擴展了這些發現，表明盡管僅訓練用于識別附加病變，該系統在更廣泛的ROP診斷類別（尤其是嚴重疾病）中仍具有高準確性。假設轉診分數為“3”時，對1型ROP的敏感性為94%（圖1）。更重要的是，陰性預測值（NPV）為99.7%，這意味著評分低于此閾值的后極部圖像僅有3/1000的概率為1型ROP。對于ROP等疾病，篩查測試的敏感性和NPV是最重要的參數，因為漏診可能帶來嚴重后果。

第二個關鍵發現是，i-ROP DL血管嚴重程度評分與專家評估的疾病嚴重程度連續譜高度相關（圖2）。我們此前已證明，ROP表型似乎呈現從輕度到重度的連續譜，專家在相對疾病嚴重程度上的共識優于對分區、分期、附加病變或整體分類的共識。本研究再次證實了疾病連續譜的概念，并提供了一種自動化且準確的測量方法。這對疾病篩查（如圖1所示）以及隨時間跟蹤疾病進展具有重要意義。

第三個關鍵發現是，i-ROP DL系統生成的嚴重程度評分僅基于后極部血管形態檢測嚴重ROP。盡管未專門訓練用于檢測分區或分期，該系統仍能實現這一目標，這表明嚴重ROP很少在沒有后極部血管變化的情況下發生，文獻也支持這一點。
在本研究人群中，截斷分數為3時漏診了10例（7%）1型ROP，如果系統額外訓練以檢測I區和3期病變，這些病例均可被檢出。未來版本的這一系統可能提供一種自動化的即時篩查測試，以識別需要全面眼科檢查的具有臨床意義ROP患者。
為實現這一目標，敏感性需進一步提高（以確保不漏診任何1型ROP病例），并需重新構想當前依賴完整ICROP分類的ROP篩查模型。如果能識別所有需要緊急干預的ROP患者，其余患者可在規定時間（如1-2周）內重新篩查，以獲取疾病進展的客觀自動化指標。初步證據表明，i-ROP DL系統能夠準確識別這種進展。

美國食品藥品監督管理局（FDA）最近批準了首個基于深度學習的健康篩查系統，用于檢測可轉診的糖尿病視網膜病變。以類似方式利用i-ROP DL系統可能大大減少充分篩查ROP所需的眼科檢查次數，從而應對全球范圍內對ROP篩查的高需求及日益增長的需求。

圖1：不同參考標準診斷的眼科檢查中早產兒深度學習視網膜病變（i-ROP DL）血管嚴重程度評分的成像和信息學分布。顯示了4861次眼部檢查的數據。在該數據集中，假設轉診截止分數為“3”，將有效排除89%的無ROP或輕度ROP的檢查，同時捕獲94%的1型ROP檢查

圖2：成像和信息學早產兒視網膜病變深度學習（i-ROP DL）血管嚴重程度評分與五位專家對100張圖像的ROP疾病嚴重程度的排序之間的關聯。在這個數據集中，假設轉診臨界分數為“3”，將有效排除94%的無或輕度ROP病例，同時捕獲100%的1型ROP病例。

本研究存在若干局限性。

首先，臨床顯著ROP的定義包括2型ROP、1型ROP及預附加病變。將預附加病變納入該類別的原因是，預附加病變的概念直至2005年才被提出[17]，而2型ROP的定義在此之前已確立[4]。此后研究表明，預附加病變是疾病進展的強獨立風險因素[24]，因此應作為轉診至專科檢查的依據。
其次，評估任何ROP篩查系統的一個固有問題是ROP診斷中的專家間差異。本研究采用了共識參考標準診斷（RSD）進行系統訓練和評估。
第三，任何人工智能系統的準確性均依賴于所輸入數據的質量。本研究中，臨床診斷質量不足的圖像被排除在外。我們正在開發軟件以自動判斷圖像是否具有足夠質量[25]。

本研究為未來人工智能在自主或輔助ROP篩查中的應用提供了概念驗證。i-ROP DL系統僅基于后極部攝影即表現出對臨床顯著ROP的高敏感性，支持開發和驗證連續ROP嚴重程度評分的必要性，并可能在資源有限的環境中為ROP護理提供重要應用。

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版權說明：
本文由 youcans@xidian 對論文 Evaluation of a deep learning image assessment system for detecting severe retinopathy of prematurity 進行摘編和翻譯。該論文版權屬于原文期刊和作者，本譯文只供研究學習使用。

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【醫學影像 AI】基于深度學習的 ROP 病變檢測圖像評估系統(https://youcans.blog.csdn.net/article/details/146285746)
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