《Nature Machine Intelligence》發表重磅評測，系統評估AI與物理方法在虛擬篩選（VS）中的表現，突破藥物發現效率瓶頸。

核心評測體系：三大數據集

研究團隊構建了三個新型測試集：

1. TrueDecoy：含147個靶點，活性分子與真實實驗驗證的低活性分子（活性-非活性比例1:40），模擬高挑戰性篩選場景（圖a,c）。

2. RandomDecoy：活性分子取自TrueDecoy，非活性分子隨機選自商業庫（比例1:100或1:300），貼近真實藥物篩選（圖b,d）。

3. MassiveDecoy：擴展至700萬分子庫，驗證算法在大規模VS中的實用性。

AI與物理方法的對決

1. 對接準確性

• AI工具：CarsiDock(成功率86.4%)和KarmaDock(76.2%)在RMSD <2?時超越所有傳統方法。

• 物理方法：LeDock在RMSD <1?時準確率最高，顯示局部構象優化優勢。

2. 結構合理性

• 物理方法穩勝：Glide等生成復合物的分子間有效性(Intermolecular validity)達90%以上。

• AI的短板：CarsiDock在分子間碰撞檢查中合格率僅50%，FlexPose甚至低于20%。研究者指出，AI方法多關注配體構象，忽視蛋白-配體空間沖突。

3. 虛擬篩選表現

TrueDecoy測試：物理方法Glide聯合RTMScore在區分微弱活性分子時最佳（EF_1%=5.69）。

RandomDecoy測試：CarsiDock全面勝出（EF_1%=43.5），顯示AI在真實化學庫篩選中的潛力。

技術瓶頸深度解析

1. 數據依賴性

去除PDBbind重復數據后，AI工具成功率下降30%，而物理方法穩定，提示現有AI模型泛化能力不足。

2. 后處理策略的局限性

RDKit幾何優化（FF）僅提升配體內部合理性（Intramolecular validity），但惡化分子間相互作用。

構象對齊（Align）反而導致RMSD升高，削弱篩選性能。

3. 效率與精度的平衡

KarmaDock單次對接僅需0.017秒（GPU加速），適合千萬級庫初篩；CarsiDock精度高但耗時較長（1.7秒/分子），需級聯策略提速。

未來方向與實戰策略

1. 層次化篩選方案

兩步走策略：先用KarmaDock初篩百萬庫，再以CarsiDock優化前10萬分子。在八類靶點測試中，該策略顯著提升活性分子召回率。

2. AI算法革新

• 將分子間幾何約束（如氫鍵網絡、疏水接觸）融入神經網絡架構；

• 開發統一評分框架，整合物理參數與深度學習特征。

3. 數據建設標準化

• 制定更嚴格的復合物合理性評價指標；

• 構建靶點依賴性更弱的廣譜訓練集。

主編視點

"AI對接工具的崛起并非替代傳統方法，而是擴展藥物發現的策略維度。此項研究揭示：

• 在初篩階段，AI憑借速度優勢可快速縮小化學空間；

• 在先導化合物優化時，物理方法對結合模式合理性的把控不可替代。

未來，嵌入物理規則的混合模型或成突破關鍵——既要讓AI'理解'能量最小化原理，也要保留其探索未知空間的能力。"

參考資料

Gu, S., Shen, C., Zhang, X. et al. Benchmarking AI-powered docking methods from the perspective of virtual screening. Nat Mach Intell (2025).

代碼鏈接：https://github.com/shukai1997/VSDS-VD